超過 600 萬美國人患有阿茲海默症。到 2050 年,這一數字預計將增至近 1,300 萬。 (© Orawan - stock.adobe.com)
紐約——科學家發現,大腦中承受壓力的免疫細胞會產生有毒脂肪,導致阿茲海默症。好消息是阻止這種壓力反應可能會減緩甚至逆轉這種毀滅性的疾病。
這項開創性的研究發表在期刊上神經元由紐約市立大學研究生中心的科學家們開發,專注於稱為「特殊腦細胞」的研究。這些細胞第一反應者通常透過抵抗感染和清理碎片來保護大腦。然而,在阿茲海默症患者中,一些小膠質細胞似乎變得失控,實際上損害了它們本應保護的大腦。
研究人員使用強大的電子顯微鏡檢查已故阿茲海默症患者的腦組織,發現異常大量的「暗小膠質細胞」——壓力過大的免疫細胞,看起來與健康的免疫細胞明顯不同。這些暗色小膠質細胞的含量是正常人的兩倍。
首席研究員 Pinar Ayata 在媒體發布會上表示:“我們著手回答阿茲海默症中有害的小膠質細胞是什麼,以及我們如何針對它們進行治療。” “我們在阿茲海默症中發現了一種新的神經退化性小膠質細胞表型,其特徵是與壓力相關的信號通路。”

研究小組發現,當小膠質細胞受到壓力時,它們會激活細胞內的緊急反應系統。這個系統被稱為綜合壓力反應(ISR),會觸發有毒脂肪的產生和釋放,——特別是對正常大腦功能至關重要的神經元和其他細胞。
這些發現特別有希望,因為當研究人員阻斷壓力反應或壓力反應的產生時,在阿茲海默症小鼠模型中,他們能夠阻止神經連接的喪失和 tau 蛋白的積聚——這是該疾病的兩個標誌性特徵。
「這些發現揭示了阿茲海默症中細胞壓力和小膠質細胞的神經毒性作用之間的關鍵聯繫,」該研究的共同主要作者之一、博士生 Anna Flury 補充道。紐約市立大學的學生。 “針對這一途徑可能會通過停止有毒脂質的產生或防止有害小膠質細胞表型的激活來開闢新的治療途徑。”
雖然結果令人鼓舞,但值得注意的是,這項研究很大程度上依賴小鼠模型,而動物身上的發現並不總是直接適用於人類。此外,阿茲海默症是一種複雜的疾病不只是強調小膠質細胞。儘管如此,這種壓力誘導的毒性機制的發現為藥物開發提供了一個有希望的新標靶。
「此類治療可以顯著減緩甚至逆轉阿茲海默症的進展,為數百萬患者及其家人帶來希望,」共同主要作者 Leen Aljayousi 解釋道。
論文摘要
方法論
這項研究調查了一種稱為綜合壓力反應(ISR)的特定壓力訊號通路在稱為小膠質細胞的腦細胞子集中的作用,這些細胞與阿茲海默症有關。研究人員使用各種小鼠模型來活化或抑制小膠質細胞中的 ISR,並觀察這些變化如何影響阿茲海默症相關症狀。技術包括改造小鼠的基因工程、詳細的細胞分析以及評估對腦細胞影響的各種分子生物學方法。
主要結果
結果表明,激活小膠質細胞中的 ISR 會加重阿茲海默症的症狀,例如腦損傷加劇和神經細胞之間的連接喪失。相反,抑制小膠質細胞中的 ISR 可以減輕這些症狀。研究強調,ISR 活性小膠質細胞會促進有害脂質的分泌,從而對神經元健康產生負面影響,這表明了治療阿茲海默症的潛在新目標。
研究局限性
研究的一個限制是它嚴重依賴動物模型,主要是經過基因工程改造以模擬阿茲海默症的小鼠。雖然資訊豐富,但由於生理差異,動物模型的結果並不總是能直接轉化為人類。此外,研究關注的單一途徑雖然至關重要,但可能會忽略導致阿茲海默症的其他影響因素,眾所周知,阿茲海默症是一種具有多種影響途徑的複雜疾病。
討論與要點
該研究為了解小膠質細胞和 ISR 如何導致阿茲海默症提供了重要見解。這表明針對小膠質細胞中的 ISR 可能是一種有前途的治療策略。這些發現強調了小膠質細胞在大腦健康和疾病中的雙重作用,可能指導未來研究更具體的干預措施,這些幹預措施可以在不影響小膠質細胞正常功能的情況下減緩阿茲海默症的進展。
資金和披露
該研究得到了紐約市立大學研究基金會、阿茲海默症協會和美國國立衛生研究院等機構的多項資助。首席研究員 Pinar Ayata 隸屬於紐約市立大學研究生中心,該中心在資助和進行這項研究方面發揮了重要作用。沒有報告任何利益衝突,確保了該研究在調查阿茲海默症潛在治療標靶方面的客觀性。
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