在日常生活中，當事情的發展與你的預期相反時，通常會讓人感到沮喪。在科學中，它通常是發現的起點。
這就是紀念斯隆凱特琳癌症中心 (MSK) 的一群研究人員及其在西奈山伊坎醫學院的合作者身上發生的事情。他們在實驗室中的意外發現為改進使用小 RNA 沉默致病基因（可能包括與癌症有關的基因）的療法提供了機會。
「有時你會做一個實驗，」發育生物學家 Eric Lai 博士說。 “你認為你正在測試一個想法，但當它沒有按照你計劃的方式發展時，它可能會引導你找到其他更有趣的東西。”
在這種情況下，由 MSK 斯隆凱特林研究所 Lai 實驗室博士後 Seungjae Lee 博士領導的研究人員正在測試一種名為 ALAS1 的蛋白質如何幫助製造稱為 microRNA 的小型調節 RNA。當他們從細胞中去除蛋白質時，他們預計會看到 microRNA 的水平下降。
「但相反，我們驚訝地發現它們在增加，」賴博士說。
這一違反直覺的結果導致人們發現了 ALAS1 除了在血紅素生產中眾所周知的作用之外還有一個未被認識的作用。 （血紅素在許多生物過程中發揮重要作用，包括氧氣運輸（血紅蛋白因此得名）、能量生產以及 microRNA 的製造。）
團隊的發現發表於科學。
RNA片段有多少就能沉默基因
microRNA 和相關類別的小幹擾 RNA (siRNA) 都是小 RNA 片段（僅 21 或 22 個核苷酸長），可與特定信使 RNA (mRNA) 結合並抑制它們。
有一大群參與者共同將較長的 RNA 分子轉化為微小的活性產物，一個關鍵的收穫是，科學家已經利用這些知識將小 RNA 轉化為可以沉默導致特定疾病的基因的藥物。
第一個 siRNA 藥物 patisiran 於 2018 年獲得美國食品藥物管理局 (FDA) 批准，用於治療一種名為「衰弱性遺傳性疾病」的疾病遺傳性轉甲狀腺素蛋白澱粉樣變性。此後，已有少數其他 siRNA 藥物獲得批准，還有更多藥物正在進入臨床試驗。醫生看到巨大的潛力開發針對罕見疾病和更常見疾病的 siRNA 藥物（siRNA 藥物有時稱為 RNAi 藥物，這意味著它們透過幹擾信使 RNA 累積發揮作用）。
兼職酶
回到 Lai 實驗室，Lee 博士發現，從細胞中移除 ALAS1 後，他們會產生更多的 microRNA。進一步的實驗表明，去除血紅素生物合成途徑中的任何其他酶不會影響 microRNA 水平。
「這告訴我們，ALAS1 除了幫助製造血紅素之外還有另一項工作，但沒人意識到這一點，」Lee 博士說。
「我們可以將其視為『兼職』功能，」賴博士補充道。 “在這裡，我們發現 ALAS1 具有調節 microRNA 的秘密作用，這與其在血紅素合成中的正常作用無關。”
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使 siRNA 藥物發揮更好作用的潛力
這項發現促使 MSK 斯隆研究人員與西奈山伊坎醫學院專門研究血紅素調節和 ALAS 的同事合作
在小鼠中，去除 ALAS（特別是肝細胞中的）也會導致 microRNA 整體增加。
「目前的情況是，ALAS 對 microRNA 的產生起到了抑製作用，」Lai 博士說。 “所以我們想，現在我們知道如何消除這種制動，也許我們可以利用它來提高 siRNA 藥物的功效及其沉默靶基因的能力。”
賴博士解釋說，從理論上講，這項知識可能有助於提高 siRNA 藥物的活性，以對抗任何在疾病中過度活躍的有問題的基因。這可能包括已知的致癌基因。
「但我們還沒有完全做到這一點，」他說。 “治療性 siRNA 藥物對所有靶點的效果都不夠好，目前它們在體內的使用範圍受到限制。”事實上，所有六種 FDA 批准的 siRNA 藥物都針對肝臟中的肝細胞。
「讓藥物進入肝臟是很簡單的，肝臟充當身體的過濾器，」賴博士說。
因此，作為概念驗證，研究小組表明，它們不僅可以消耗小鼠肝細胞的 ALAS，導致 microRNA 增加，而且還增強了傳遞給小鼠的另一種模型 siRNA 化合物的沉默活性。
巧合的是，六種核准的 siRNA 藥物之一可以關閉 ALAS1 來治療急性肝卟啉症。安田博士和德斯尼克博士致力於該藥物的臨床前和臨床試驗，該藥物被稱為 givosiran。由於針對 ALAS1 的 siRNA 在人體中有效且安全地發揮作用，因此這增加了組合此類藥物以增強其他 siRNA 藥物的可能性。 Lai 博士指出，這種策略通常適用於任何 siRNA。
他補充說，如果能夠使 siRNA 藥物發揮更好的作用，就可以提高其成本效益，透過使其在較低劑量下有效來減少副作用，並可能有助於靶向肝細胞以外的其他細胞類型。
為什麼發現科學很重要
2024 年 12 月，哈佛大學遺傳學家 Gary Ruvkun 博士與 Victor Ambros 博士因 20 世紀 90 年代初共同發現 microRNA 及其在基因調控中的作用而獲得諾貝爾獎。賴博士當時在 Ruvkun 博士的實驗室進行了他的本科論文研究（關於另一類基因調節因子），並稱讚他開啟了自己的職業生涯。
「我第一次真正接觸科學是如何進行的，並對發育生物學和小RNA 產生了終生的興趣，」賴博士說，他補充說，他的導師最近獲得的榮譽強調了好奇心驅動研究的重要性。
“博士。 Ruvkun 並不是一開始就在尋找 microRNA，」Lai 博士說。 「像安布羅斯博士一樣，他正在研究線蟲的發育，這些線蟲生活在土壤中。這不僅揭示瞭如何控制基因的全新範式，而且他們開創的領域最終帶來了一種新型的人類療法。
「當人們問我們為什麼不把所有的研究資金直接用於癌症等疾病的研究，為什麼我們要資助對果蠅、酵母和細菌等模型生物體的細胞和過程的研究時，這是一個很好的例子，說明瞭如何發現科學推動了最大的突破，」他繼續說道。
「考慮到社會和政府對於公共資助科學研究的金額和領域存在很大的不確定性和分歧，我認為保持這種對話的活躍尤為重要。希望能夠得到持續的支持，以保持基礎研究引擎的強大。
更多資訊：
Seungjae Lee 等人，ALAS1 作為小 RNA 介導的沉默的血紅素獨立抑制劑的非典型作用，科學（2024）。DOI：10.1126/science.adp9388
引文：
ALAS1 的秘密生活：基礎科學發現可以為更好的小幹擾 RNA 療法鋪平道路（2024 年，12 月 20 日）
