俄勒岡州健康與科學大學的一項新研究發現了細菌中的小分子如何與蛋白質相互作用，揭示了可以改善藥物發現和癌症研究的分子連接網絡。
這項工作還強調瞭如何將從細菌模型系統中學到的方法和原理應用於人類細胞，從而提供了有關如何出現癌症疾病以及如何治療它們的疾病。結果是出版今天在日記中細胞。
多學科研究團隊，由Andrew Emili博士領導，OHSU醫學院系統生物學和腫瘤學教授和OHSU Knight Cancer Institute，Dima Kozakov，Stony Brook University，Stony Brook University ，研究的大腸桿菌或大腸桿菌（一種簡單的模型生物），以繪製代謝產物（對生命必不可少的小分子）如何與關鍵蛋白（例如酶和轉錄因子）互動。這些相互作用控制著重要過程，例如細胞生長，分裂和基因表達，但是它們如何準確影響蛋白質功能並不總是清楚。
該團隊使用了由Kozakav Lab開發的高級蛋白質組學（例如在Emili實驗室中開發）和人工智能驅動的結構建模（由人工智能驅動的結構建模）進行的，由Kozakov Lab開發，以識別近300個配體，這些配體是分子的，它們是分子及其在細菌蛋白上的結合位點，對細菌蛋白至關重要細菌的生存。
儘管這項研究以大腸桿菌為中心，但其含義遠遠超出了微生物。
“ E.對於我們解決問題，大腸桿菌只是一個簡單的模型系統，”埃米利說。
“微生物很重要，這是地球上主要的生活形式 - 但是我們學到的東西，我們所構建的工具包可以推廣到其他系統，例如人類。這就是這項工作變得特別令人興奮的地方。”
這些發現與癌症研究尤其重要，在癌症研究中，與正常細胞相比，腫瘤細胞中的代謝通常會發生巨大改變。
埃米利說：“在癌細胞中，新陳代謝發生了巨大變化。” “人們不一定考慮這種失調的分子後果。我們在大腸桿菌中的工作表明，小分子與細胞內部的許多蛋白質動態相互作用並改變其行為。在癌細胞中，這些相互作用可能是腫瘤生長，增殖甚至可能免疫逃避的主要驅動因素。”
這種認識為靶向癌症打開了新的可能性。小分子可能會影響轉錄因子如何被激活，可能改變基因表達程序並重塑癌細胞的生物學。通過了解這些相互作用，研究人員希望確定可以利用用於治療的癌細胞中的漏洞。
大腸桿菌代謝網絡中的全球PMI拓撲。 ©細胞（2025）。 doi：10.1016/j.cell.2025.01.003
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系統的方法
該研究的方法還挑戰了傳統的藥物發現過程，這些過程通常涉及篩選大量的化學文庫以鑑定影響蛋白質的化合物。取而代之的是，這項研究重點是識別蛋白質自然更喜歡結合的天然配體。
埃米利說：“我們有點扭轉了這一過程。” “我們沒有隨機篩選，而是系統地發現蛋白質本質上喜歡結合的小分子。這為我們提供了藥物開發的邏輯起點。”
使用由世界上最快的超級計算機之一的能源部邊界驅動的AI機器學習，該團隊繪製了小分子在特定地點與蛋白質結合的方式。這種原子水平的結構精確度使科學家可以設計合成化合物，這些化合物的結合相似但更緊密，可以增強或阻止蛋白質的功能。
“對於癌症，這意味著我們可以開發與轉錄因子，蛋白激酶或其他在腫瘤細胞中失調的靶標結合的小分子，但這也適用於其他疾病，例如神經變性，心血管疾病和糖尿病等代謝疾病，”埃米利說。
除了癌症之外，該研究對抗生素具有影響，並了解人類微生物組。許多細菌表達具有共享保守結合位點的相似蛋白質，這意味著這項研究的見解可以幫助設計靶向有害病原體而不會損害有益微生物的藥物。
Emili說：“通過鑑定與一系列必需調節蛋白結合的天然化合物，這項工作可能會導致發現新的抗菌藥物靶標，並設計更好地調節感染細胞和組織中蛋白質活性的療法。”
Emili的背景是系統生物學家和功能性蛋白質組學，探索蛋白質在細胞過程中的作用。他的希望是通過與OHSU騎士癌症研究所的研究人員合作，他的專業知識可用於協助藥物發現，尤其是在癌症變得過於先進之前無法治療的早期攔截。
“這就是藥物發現的目的，”埃米利說。
“我們正在學習小分子如何與蛋白質結合，從那裡，我們可以指導治療化合物的理性發展。這是發現驅動的科學，導致了現實世界的應用。”
更多信息：
Hui Peng等人，大腸桿菌中轉錄因子和必需酶的配體相互作用景觀，細胞（2025）。doi：10.1016/j.cell.2025.01.003
引用：
使用AI機器學習在細菌中繪製隱藏的分子相互作用（2025年，1月24日）
