互補的發現有可能增強抗生素耐藥性感染的治療選擇。
伊利諾伊大學的研究人員提出了互補的發現，以增強我們對細菌免疫系統的理解，並提供了對抗抗生素耐藥感染的新策略。
抗生素耐藥菌（通常稱為超級細菌）構成嚴重威脅，因為它們在治療方面具有挑戰性，並且可能導致通常可以控制的感染導致更高的死亡率。這些發現凸顯了對傳統抗生素替代品的關鍵需求。
殺死細菌的病毒被稱為噬菌體，是可以利用以治療感染的有效抗菌藥物。但是，細菌配備了一組免疫系統，包括CRISPR-CA，可防止噬菌體攻擊。這些免疫系統是有問題的，因為它們可以降低基於噬菌體的治療治療的功效。
微生物學副教授Asma Hatoum-Aslan研究細菌免疫系統的內部起作用，重點是開發有效的噬菌體療法。她的實驗室的研究集中在葡萄球菌中CRISPR-CAS和其他免疫系統圍繞皮膚居住的細菌中，這些細菌經常引起人類抗生素耐藥性感染。她的實驗室最近發表的兩篇論文描述了第一種III-A型抗Crispr蛋白的發現，並發現了一種機制，通過該蛋白可以通過該機制傳播抗病毒藥，並有可能損害噬菌體治療的功效。
靠近抑制CRISPR-CAS免疫力的新型蛋白質
CRISPR-CAS免疫系統使用特殊的複合物來檢測和破壞具有噬菌體起源的核酸。該複合物由與一個或多個與CRISPR相關的CAS核酸酶結合的小RNA組成。
在六種類型的CRISPR-CAS系統中，III型被認為是最複雜的。雖然大多數CRISPR系統都針對脫氧核糖核酸或者RNA入侵者，III型系統的目標。 III型系統也是唯一已知的CRISPR品種，它利用了刺激CAS核酸酶的第二個Messenger信號傳導機制，並通過募集管家核酸酶的幫助來賦予額外的保護層，通常專門用於其他細胞活動。結果，III型CRISPR-CAS系統在清除噬菌體感染方面非常有效。
這引發了一個問題：有一些噬菌體進化了反擊的方法嗎？為了回答這一點，Hatoum-Aslan實驗室的成員篩選了大量噬菌體，以逃避IIII-A型CRISPR-CAS系統並發現了一種新型的抗Crispr蛋白。他們的發現，發表在核酸研究，強調抗Crispr蛋白Acriiia1結合CRISPR相關複合物並阻止其功能的能力。
Hatoum-Aslan說：“獲得各種噬菌體的收藏是這一最初發現的關鍵。” “我開發了自2016年以來一直在教學的噬菌體發現課程。每年春天，我都有一個教室裡滿是在尋找感染噬菌體的學生葡萄球菌細菌。因此，我們從仍在增長的大量噬菌體中採購。”
在識別出具有抗Crispr活性的噬菌體之後，研究人員的下一個挑戰是確定哪些特定基因是造成的。在篩選了200多個基因的池（許多具有未知功能的基因）之後，該實驗室成功地識別Acriiia1這是第一個III-A抗Crispr基因，努力Hatoum-Aslan創造了“遺傳學體操”。
通過配對對CRISPR系統具有抗性的相關噬菌體對，實驗室成員縮小了其感興趣的位置，在約2,000個核苷酸的短片段中歸零。克隆和測試該地區的多個基因使Hatoum-Aslan和她的學生可以指出最終負責抗Crispr活動的基因。
其他實驗表明，Acriiia1在其組成方面是獨特的。它是一種與小的RNA（包括碎片的TRNA）強烈結合的小蛋白，這是細胞蛋白質建造機械的一部分。
Hatoum-Aslan說：“我們不確定這些RNA碎片如何幫助噬菌體逃脫CRISPR，但我們認為它們可能會間接防止家政核酸酶通過競爭性抑制來降解噬菌體的遺傳物質。” “如果您將損壞的RNA作為分散注意力，他們將還有其他東西可以咀嚼。同時，噬菌體可以完成複制並逃脫。”
Hatoum-Aslan希望，用抗Crispr蛋白設計的噬菌體在用於治療應用時會更有效地治療抗生素耐藥性感染。
Hatoum-Aslan說：“教授噬菌體發現的好處之一是積累了我們可以與正在使用噬菌體療法來解決頑固感染的臨床醫生分享的噬菌體集合。” “我們最近與匹茲堡的一位骨科外科醫生建立了聯繫，並一直向他發送我們的一些野外S.表皮噬菌體以治療其醫療植入物中感染的患者。”
該實驗室的長期目標是設計治療性噬菌體，可以通過將蛋白質等蛋白質等蛋白質來克服CRISPR-CAS和其他防禦。
但是，儘管噬菌體療法在某些案例研究中表現出了希望，但在美國尚未成為常規治療。關於研究人員的一個下游問題是細菌採用的抗流量防禦量的龐大，以及抗噬菌體耐藥性機制迅速傳播的潛力。在互補的論文中，Hatoum-Aslan的實驗室深入葡萄球菌中的抗病毒武器庫。
動員防禦：SCCMEC磁帶作為抗病毒的來源
Hatoum-Aslan和她的團隊尋求更好地了解葡萄球菌中的全部抗病毒防禦措施，確定了所有已知的防禦能力及其基因組位置S.金黃色葡萄酒和S.表皮。他們的分析表明，抗病毒防禦能力可以傳播的主要途徑。
該分析，描述自然通訊，建議葡萄球菌在被稱為SCC的DNA的移動段或附近攜帶許多防禦MEC錄音帶。盒式盒是離散的區域，其中包含可以彈出或流出基因組的基因簇。 SCCMEC錄音帶可以從基因組中切出來或作為單個離散元素粘貼回去。這些盒子還可以在稱為水平基因轉移的過程中逃脫其母細菌並轉移到附近的無關細菌中。
“ SCCMEC殼殼以傳播對甲氧西林的耐藥性而臭名昭著，這是我們針對葡萄球菌感染的最後一項抗生素之一。” Hatoum-Aslan說。 “一旦我們意識到這些盒子和鄰近的地區是防禦性防禦的熱點，我們希望更深入地研究它們對防禦運動的影響。”
Hatoum-Aslan實驗室的成員確定，除了切割和粘貼SCC外MEC磁帶，酶在SCC中編碼MEC盒帶還可以切割並粘貼攜帶多種抗衰變免疫系統的DNA的相鄰段。他們還發現，噬菌體感染刺激了這些盒從細胞中釋放出來，從而進一步促進了它們的擴散。這些發現對噬菌體療法具有影響，必須與增加的噬菌體耐藥性抗衡。
Hatoum-Aslan說：“對於細菌中的抗病毒防禦，仍然有很多我們不知道的。” “這是一個完全開放的領域，但是瓶頸正在弄清防禦系統的工作原理。什麼是觸發器警告系統感染系統？該系統如何消除噬菌體，同時防止損壞細胞？
展望未來，Hatoum-Aslan的實驗室正在努力識別和表徵新的免疫系統以及噬菌體自然適應。
Hatoum-Aslan說：“揭示這一進化過程的細節非常有用。” “它有助於我們設計未來多年有效的治療噬菌體。”
參考文獻：“ Acriiia1是一種蛋白質- RNA抗crispr複合物，靶向核心CAS和輔助核酸酶”，露西·喬·祖（Lucy Chou-Zheng），奧利維亞·霍維爾（Olivia Howell） ，托里（Tori），boyle，motaher hossain，forrest c walker，emma k sheriff，barbaros kneriff，barbaros aslan and barbaros aslan and asma atma thoum - 阿斯蘭，2024年11月18日，核酸研究。
二：10.1093/nar/gkae1006
Motaher Hossain，Barbaros Aslan和Asma Hatoum-Aslan，2024年10月12日，Motaher Hossain，Barbaros Aslan和Asma Hatoum-Aslan撰寫的“與葡萄球菌中的SCCMEC元素一起進行串聯動員”自然通訊。
doi：10.1038/s41467-024-53146-Z
