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亨廷頓舞蹈症是一種毀滅性的神經退化性疾病，長期以來給世界各地的研究人員帶來了許多挑戰。這種遺傳性疾病的特徵是運動失控、認知障礙和精神問題，至今仍無法治癒。然而，由於分子生物學的最新進展，科學家們在了解這種疾病的機制方面邁出了關鍵的一步。透過整合冷凍電子顯微鏡和固態核磁共振等尖端實驗技術，研究人員得以破解與亨丁頓舞蹈症相關的蛋白質聚集體的複雜結構。這些發現為新的診斷和治療方法鋪平了道路，為患者及其家人帶來了新的希望。
亨丁頓舞蹈症的遺傳起源
亨廷頓舞蹈症起源於特定的基因突變。此突變的特徵是 CAG 三核苷酸序列異常擴展存在於亨廷頓蛋白 (HTT) 基因。這種現象導致產生具有延伸的聚谷氨酰胺（polyQ）鏈的亨廷頓蛋白。這種延伸導致澱粉樣蛋白聚集的形成，從而破壞神經元功能。
PolyQ 片段特別不穩定，最初以內在無序區域存在。然而，隨著疾病的進展，透過蛋白水解切割和異常剪接形成含有這些polyQ擴展的N端片段。然後這些碎片聚集形成澱粉樣原纖維，這是亨廷頓病病理學特徵的細胞內含物。
PolyQ 鍊長度與發病年齡有直接關係。鏈條越長，疾病表現越早。這種反比關係凸顯了受影響個體中疾病的複雜性和變異性。了解這種突變背後的遺傳和分子機制對於制定有針對性的干預措施至關重要。
PolyQ 原纖維的獨特結構
由polyQ蛋白形成的原纖維具有獨特的結構，使它們有別於其他類型的澱粉樣蛋白，例如與阿茲海默症和帕金森氏症相關的澱粉樣蛋白。這些原纖維的特徵是反平行的β-折疊和塊狀結構核心，使得用傳統技術研究它們特別困難。
利用冷凍電子顯微鏡和固態核磁共振等先進技術，研究人員得以重建這些原纖維的原子結構。這些進展提供了對這些獨特蛋白質簇的全面了解，強調了它們對降解的抵抗力及其在神經毒性中的作用。
詳細的結構數據表明，polyQ 原纖維具有緻密、無水的核心和重複的偽對稱組織。與其他澱粉樣原纖維不同，它們不表現出在對齊平行的 β-折疊中觀察到的扭曲模式。這種結構奇點產生了麩醯胺酸「拉鍊」和穩定原纖維核心的氫鍵梯。
對診斷和治療的影響
深入了解polyQ原纖維的結構對於亨丁頓舞蹈症的診斷和治療具有重要意義。獨特的結構基序為成像和診斷配體的開發提供了潛在的標靶。這些配體可以幫助檢測體內原纖維的形成，從而實現更早、更準確的診斷。
此外，這些發現可以指導旨在破壞原纖維形成和進展的治療性抑制劑或調節劑的開發。這項研究的首席研究員 Markus Miettinen 強調了了解蛋白質簇結構的重要性，以便更好地了解這些蛋白質如何導致疾病。新的分子發現對於開發診斷和成像工具來檢測和追蹤患者病理蛋白至關重要。
此外，這些結果在神經退化性疾病領域也可能有更廣泛的應用。為研究polyQ原纖維而開發的方法和工具可以適用於以澱粉樣蛋白聚集為特徵的其他疾病，例如阿茲海默症或帕金森氏症。
國際科學合作
Markus Miettinen 等人的「綜合測定與亨廷頓舞蹈症有關的突變型亨廷頓蛋白外顯子 1 原纖維的原子結構」。自然通訊https://t.co/f2mrRJoJEg
— 神經科學新聞 (@NeuroscienceNew)2025 年 1 月 8 日
由於來自歐洲各機構的研究人員的合作，這項關於亨廷頓舞蹈症的開創性研究成為可能。在卑爾根大學的 Markus Miettinen 的帶領下，來自格羅寧根大學馬克斯·普朗克膠體與界面研究所等機構的科學家們齊心協力，共同克服了這種複雜疾病帶來的挑戰。
這項合作工作凸顯了跨學科方法在解決複雜生物學問題的價值。透過結合實驗和理論方法，研究團隊能夠克服長期以來阻礙理解polyQ原纖維結構的障礙。
這項研究的資金來自支持亨廷頓舞蹈症研究的基金會，其中受該疾病影響的家庭也做出了重大貢獻。這種支持凸顯了公共和私人夥伴關係在推動科學發現方面的關鍵作用。
邁向分子生物學的新視角
儘管這項研究的主要焦點是亨廷頓氏舞蹈症，但這項研究的方法和結果具有遠遠超越的潛在應用。綜合結構生物學結合了實驗技術和分子模擬，為神經退化性疾病的研究開闢了新途徑。
這項研究中開發的工具和技術將促進結構生物學的新進展，為創新的診斷和治療策略鋪平道路。例如，使用分子模擬來補充實驗數據代表了精確模擬複雜生物系統的能力的重大進步。
Markus Miettinen 強調了這項工作的更廣泛影響，並指出對亨廷頓氏舞蹈症的新見解促進了工具的開發，使世界各地的研究人員更容易進行分子模擬。這種跨學科方法代表了結構生物學的未來，並可能為生物醫學研究開闢新的途徑。
隨著研究的進展，了解與亨廷頓舞蹈症相關的原纖維也可以為減輕其他澱粉樣蛋白相關疾病的努力提供資訊。 PolyQ 原纖維的獨特結構特徵，例如其塊狀核心和反平行 β 片層排列，可作為研究其他非典型澱粉樣蛋白結構的模型。這些知識有可能徹底改變神經退化性疾病研究領域，為介入和治療提供新途徑。
這項研究的進展凸顯了持續投資基礎和應用研究的重要性。透過研究亨廷頓病等疾病的分子機制，科學家可以製定有針對性的策略來減輕世界各地患者的痛苦並提高其生活品質。這些合作努力證明了跨學科科學克服複雜挑戰的力量。由於這些新發現，對抗神經退化性疾病的下一步會是什麼？
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