研究人員開發出可快速大規模生產的通用 MHC 分子

I 型主要組織相容性複合體 (MHC-I) 蛋白在所有有顎脊椎動物的免疫系統中發揮重要作用。 MHC-I 將細胞內蛋白質的勝肽片段展示在細胞表面，將它們「呈現」給免疫系統，免疫系統不斷掃描身體中是否存在外來或有毒抗原。

當識別出外源性勝肽時，它們會觸發級聯反應，使細胞毒性 T 細胞消滅入侵者。 這個過程已被用於疫苗和免疫療法的開發，研究人員識別病毒或癌症特有的勝肽片段，然後篩選識別這些目標並啟動免疫反應的 T 細胞。

然而，目前使用MHC-I的過程因為疫苗和免疫療法開發的探索是費力的。 MHC-I這些分子極不穩定，僅製造其中一個分子可能需要一週的時間，這使得以有效的方式掃描大型勝肽庫變得令人望而卻步。

現在，費城兒童醫院(CHOP) 的研究人員透過設計可快速大規模生產的穩定、通用的MHC-I 分子，有望解決這個問題，使研究人員不僅能夠更快地開發疫苗和免疫療法，還能識別可用於治療的分子。 研究結果發表在美國國家科學院院刊。

資深作者 Nikolaos G. Sgourakis 博士表示：「本文的研究結果有可能徹底改變這一領域，無論是在我們製造這些分子的方式方面，還是在我們篩選有效和通用免疫療法的速度方面。」費城兒童醫院計算與基因組醫學中心副教授。 「我們不再受到這些分子的不穩定性以及過去製造它們所需的漫長時間的限制。這些穩定的 MHC-I 分子可以加速以及隨後開發有效的療法。

在 Sgourakis 實驗室成員 Yi Sun、Michael C. Young 和 Claire H. Woodward 的帶領下，研究人員透過關注 MHC-I 分子的 3D 結構來穩定其分子。 經典的MHC-I分子由三個主要部分組成：由8至15個組成的勝肽抗原; 所有 MHC-I 分子都具有相同的輕鏈； 和高度多態性的重鏈。

在人類中，MHC-I 被稱為，或 HLA，由於人類不斷的進化適應而擴展，包括超過 35,000 個變體，各種不同的殘基位於肽可以結合的凹槽上。 由於 HLA 具有多態性，不同的 HLA 類型表現出不同的勝肽庫、結合不同的分子伴侶並表現出不同的 T 細胞受體 (TCR)，最終決定免疫反應和疾病易感性。 因此，尋找適用於整個人群的通用標靶和免疫療法一直具有挑戰性。

為了穩定 MHC-I 並使其可用於通用勝肽負載和篩選，研究人員專注於該分子的輕鏈，因為它在 HLA 類型中是保守的。 輕鏈在穩定 MHC-I 分子方面發揮重要作用。 一旦輕鏈脫落，它就會觸發 MHC-I 分子分解，此時它基本上被送去回收以供將來的肽加載，充當 MHC-I 分子的一種「開/關」開關。 為了利用這項基礎工程，研究人員將重鏈與輕鏈連接起來，將 MHC-I 穩定在「開放」並能接受勝肽的構像中。

研究人員透過生物物理表徵證實了這些工程 MHC-I 分子的穩定性，使用(NMR)，顯示它們的開放 MHC-I 分子在裝載勝肽時具有增強的穩定性，即使是低至中等親和力的勝肽。 研究人員還證明，他們的工程MHC-I 分子可促進多種HLA 同種異型之間的勝肽交換，涵蓋5 種HLA-A、6 種HLA-B 超型和具有多種不同形式的HLA-Ib分子的代表。

使用該系統實現高通量勝肽交換平台的關鍵組成部分是客製化「佔位符」的設計含有非天然氨基酸修飾，這是與賓州大學化學生物學家 George Burslem 博士的實驗室密切合作完成的。

「開放的 MHC-I 平台利用最小的蛋白質修飾來增強所有已知 HLA 同種異型的配體交換反應，以及寡形 MR1 分子，這些分子呈現與許多腫瘤相關的異常代謝物，」Sgourakis 博士說。 “這些新分子可能成為篩選表位的多功能工具，能夠檢測低頻受體和工程抗體，以開發靶向療法。”