針對「無法成藥」的疾病：研究人員揭示了靶向蛋白質降解的新細節水平

鄧迪大學的研究人員迄今為止最詳細地揭示了一種稱為蛋白質降解劑的分子的工作原理，可以用來對抗以前被認為是「無法成藥」的疾病，包括癌症和神經退化性疾病。

蛋白質降解分子預示著藥物發現領域的一場革命，目前有 50 多種此類藥物正在進行臨床試驗，用於治療沒有其他選擇的疾病。

鄧迪大學靶向蛋白質降解中心 (CeTPD) 是世界領先的研究蛋白質降解劑如何運作以及如何最有效地將其用於新一代藥物的中心之一。

現在，研究人員已經揭示了以前看不見的細節水平，並了解了蛋白質降解劑的工作原理，這反過來又允許更有針對性地使用它們。。

博士學生 Charlotte Crowe 與 CeTPD 的高級博士後科學家 Mark Nakasone 博士一起使用了一種稱為（冷凍電鏡），使科學家能夠觀察生物分子如何移動和相互作用。

它的工作原理是快速冷凍蛋白質，並使用聚焦電子束和高解析度相機產生數百萬張蛋白質的二維影像。然後，他們使用複雜的軟體和人工智慧 (AI) 模型，產生正在發揮作用的降解藥物的 3D 快照。

他們的最新研究是發表在日記中科學進步預計將對 TPD 和泛素機制領域的研究做出里程碑式的貢獻。

「我們已經達到了一定的細節水平，我們可以看到這些蛋白質降解劑是如何工作的，並且可以部署[以招募致病蛋白質]並從分子角度瞄準'靶心'，」進行這項研究的夏洛特·克羅（Charlotte Crowe）說。

「蛋白質降解分子的工作方式與傳統藥物的工作方式根本不同。然而，直到最近，這個過程在分子層面上如何運作的確切細節仍然難以捉摸。

「蛋白質通常有幾奈米大，相當於一公尺的十億分之一，或是頭髮寬度的百萬分之一。因此，到目前為止，還不可能『看到』它們的作用。

“我們現在已經能夠構建這一切如何發生的動態圖像，這意味著我們可以以令人難以置信的細節水平更具體地控制該過程。”

CeTPD 主任 Alessio Ciulli 教授表示：「這是一項令人難以置信的令人興奮的工作，並開啟了更有效的標靶藥物的可能性，這些藥物能夠最終治療一些迄今為止難以解決的疾病。

它是如何運作的

蛋白質對於我們的細胞正常發揮作用至關重要，但當它們無法正常發揮作用時，就會導致疾病。

有針對性的蛋白質降解涉及重新調整細胞中的蛋白質回收系統，以破壞致病蛋白質。蛋白質降解劑的工作原理是捕獲致病蛋白質，並使其像膠水一樣粘在細胞蛋白質回收機制上，然後將蛋白質標記為過期，以將其破壞。

該標籤是一種稱為泛素的小蛋白質，它可以像子彈一樣有效地射向致病蛋白質。為了使這個過程有效地發揮作用，泛素必須擊中目標蛋白上的正確位置，以便它被有效地標記。鄧迪團隊的新工作使他們能夠看到子彈如何擊中眾所周知的靶心。

透過使用一種名為 MZ1 的蛋白質降解分子（該分子是在鄧迪的 Ciulli 實驗室開發的），並使用高端質譜分析法，他們能夠準確地識別蛋白質的位置。添加了重要的“標籤”。

這項工作展示了降解藥物如何保留和定位致病蛋白質，使它們成為接收泛素分子（即「泛素可調節」）的良好靶標，然後導致它們在細胞內被破壞。

蛋白質降解效率和生產率取決於降解劑分子緊緊抓住致病蛋白質並處於最有效作用位置的能力。這項最新研究描繪了一個靶心，並使其保持足夠穩定，以便能夠準確地瞄準分子。

丘利教授表示，這篇論文和其他最近發表的論文正在為一個令人興奮的科學領域的快速發展做出貢獻。 「這個快速擴展的領域是令人著迷的，關於這種細胞蛋白質回收機制如何向目標蛋白質發射泛素分子的補充文章最近由生物化學家Brenda Schulman（馬克斯普朗克生物化學研究所）和Gary Kleiger （大學）的實驗室發表。

“我們的集體工作在理解上實現了飛躍，將加速未來新 TPD 藥物的開發。”

這項工作來自鄧迪大學兩個科學家小組之間的本地合作。

標靶蛋白質降解中心由 Alessio Ciulli 教授領導，成員包括 Charlotte Crowe、Mark Nakasone、Conner Craigon、Gajanan Sathe 和 Nikolai Makukhin。他們與生命科學學院泛素專家 Ron Hay 教授以及同事 Sarah Chandler 和 Mike Tatham 合作。