大隅良典10月3日榮獲2016年諾貝爾生理學或醫學獎“表彰他發現自噬機制”，這就是細胞“回收”其內容物的方式。 自噬作用是一種品質控制機制，可以消滅入侵的病原體，例如細菌和病毒，解毒有害物質並將大蛋白質回收成各自的組成部分（稱為氨基酸）。 這可以讓細胞清除有害物質。
自噬作用對於細胞的生命和健康至關重要。 自噬缺陷可導致多種疾病。 事實上，自噬缺陷是神經退化性疾病的一個共同點，包括帕金森氏症和阿茲海默症。
大隅良典確定了自噬背後的關鍵基因和分子。 藉由這樣做，他改變了細胞品質控制的科學範式。 他為像我這樣的研究人員打開了了解自噬缺陷如何與神經系統疾病相關的大門。
事實上，我在喬治城大學的實驗室正在探索 FDA 批准的癌症藥物，這些藥物已知可以活化自噬帕金森氏症的潛在治療方法和阿茲海默症。
自噬缺陷與神經退化性疾病
在神經退化性疾病中，有毒蛋白質在稱為神經元的腦細胞內積聚。
神經元是不可取代的。 他們必須繼續回收蛋白質並將其分解成小氨基酸，以避免異常大蛋白質的毒性累積。 這就是自噬作用讓它們做的事情。
這個過程的工作原理是將不需要的蛋白質隔離到稱為「自噬體」的管道中。 然後，它們將這些蛋白質倒入細胞中稱為「溶酶體」的部分，在那裡它們被回收。 當這個過程無法正常運作時，有害蛋白質就會累積。
無論老化、基因突變、環境毒素、感染和異常蛋白質如何，自噬缺陷都是神經退化性疾病的常見因素。
當我的實驗室檢查死後阿茲海默症和帕金森氏症的大腦時，我們發現自噬的分子步驟被破壞，導致有毒蛋白質的累積。
因此，如果我們能找到一種方法來活化自噬或修復啟動自噬的分子級聯，細胞就可以再次清除有害蛋白質。 我實驗室的工作顯示某些抗癌藥物確實可以做到這一點。
使用抗癌藥物啟動自噬
我的實驗室已經證明，許多抗癌藥物可以觸發分子級聯反應，從而啟動整個過程。
具體來說，這些藥物激活一種名為“帕金”，它參與自噬過程。 所以啟動parkin可以活化自噬，從而清除神經毒性蛋白質。
在阿茲海默症小鼠模型的大腦中，Parkin 表達（以紅色顯示）和神經毒性蛋白的累積（以綠色顯示）。 下圖顯示了尼洛替尼治療後活化的紅色 Parkin 以及同一小鼠中綠色蛋白的清除。 癡呆症和帕金森症實驗室,作者提供
請記住，抗癌藥物透過殺死癌細胞發揮作用，也可能對其他細胞有毒。 因此，我們的第一步是找出這些藥物如何在癌細胞和神經元中發揮作用。 我們在細胞培養模型中的初步觀察結果令人震驚：在用幾種刺激自噬的癌症藥物治療後，培養的癌細胞死亡，而培養的神經元存活。
接下來，我們將有毒蛋白質引入培養的神經元細胞中，並用幾種激活自噬並破壞腫瘤的抗癌藥物進行處理。 用這些藥物處理的細胞存活並清除了有毒蛋白質，而未經處理的細胞則死亡。
細胞平衡行為
激活自噬作用是一把雙面刃。 一方面，該過程清除細胞中的有毒或感染性物質。 另一方面，如果自噬過程超出「回收」和清除蛋白質的範圍，它可能會開始破壞細胞，導致細胞死亡。
這意味著必須仔細操縱自噬，以避免不可再生和不可替代的神經元死亡。
什麼時候我們在動物模型中測試了這些抗癌藥物為了看看我們是否可以在不殺死不可替代的神經元的情況下觸發自噬，我們使用了非常低濃度的自噬誘導藥物。 神經元中的自噬每天僅被活化三到四小時，僅足以清除有毒蛋白質，但不會導致細胞死亡。
後來我們在阿茲海默症和帕金森氏症的動物模型中測試了這些藥物。 我們發現它們可以激活自噬、清除有毒蛋白質並逆轉認知和運動缺陷。
現在，我們正在研究其他幾種已知以低濃度進入大腦並在癡呆症和帕金森氏症模型中誘導自噬的藥物。
它可能對人類有效嗎？
基於我們對細胞和動物的研究，我們進行了第一項臨床研究，證明癌症藥物尼洛替尼對患有癌症的患者的安全性帕金森氏症伴隨癡呆症和路易氏體癡呆。
結果超出了我們的預期，提供了尼洛替尼可能使這些患者受益的分子和臨床證據。
很快我們將開始招募參與者進行兩項二期試驗，以測試資料的安全性和有效性。 一項試驗將重點關注帕金森氏症，另一項試驗將重點放在阿茲海默症。 我們也正在準備一項 IIa 期臨床研究，其中尼洛替尼用於治療盧伽雷氏症，而博舒替尼則用於 I 期研究。 另一種癌症藥物帕唑帕尼（Pazopanib）將是我們的下一個產品線。
這些臨床研究很大程度上歸功於我們對 Ohsumi 博士所描述的自噬基本生物學機制的理解。 他的工作使生物學和醫學更接近尋找慢性和致命疾病的治療方法。
