心房颤动，或 A-fib，是一种不规则的心律，会增加人中风、心力衰竭甚至过早死亡的风险。
虽然导致心房颤动的风险因素有很多，但其中一个因素最为突出全球流行率不断上升: 肥胖。
我是一个心脏病学研究员，以及我和我的团队未发现的关键机制导致肥胖对心脏功能产生有害影响。针对这些过程可能会提供新的治疗途径。
肥胖如何给心脏带来压力
肥胖不仅仅是一个体重问题——它从根本上来说改变身体的生物化学。这反过来又会改变你的代谢，或使身体发挥功能的化学反应。
特别是，存在的增加脂肪酸，肥胖的一个标志，提出对心脏细胞造成额外的压力。
脂肪酸可以通过触发脂肪酸的产生增加来直接损害心脏细胞活性氧– 可以损伤组织并破坏正常细胞功能的特定分子。
这些影响会导致心脏电信号中断，导致不规则跳动。
活性氧的主要来源之一是NOX2，一种酶这在肥胖人群中变得更加活跃。 NOX2 影响调节心律的几种关键蛋白质的活性。它还会导致心房（心脏的上腔室）的氧化应激，改变其大小、形状和功能。这心脏重塑是心律不齐的关键驱动因素。
双管齐下
我和我的团队着手更好地了解 NOX2 如何影响心脏，以及针对 NOX2 是否可以降低肥胖人群出现心律不齐的风险。
我们从两个方向解决这个问题。
首先，我们用高脂肪饮食喂养的小鼠来诱发类似于人类的肥胖。其中一组小鼠能够产生功能性 NOX2，而另一组则不能。我们测试了专门抑制 NOX2 的药物，并检查了心脏上腔室出现不规则电节律的可能性。
与此同时，我们从以下来源产生了人类心房细胞：并用脂肪酸处理它们以模拟肥胖的影响。虽然我们的小鼠模型可以捕捉肥胖对整个身体的影响，但我们的细胞模型将使我们能够在细胞水平上研究肥胖如何影响心脏。
我们观察到，肥胖小鼠和经过处理的人类心脏细胞中 NOX2 活性的增加导致重大变化在心脏的电特性中。没有NOX2的肥胖小鼠的心房颤动比有NOX2的肥胖小鼠要轻。
同样，接受 NOX2 抑制剂治疗的肥胖小鼠的心律不齐严重程度也有所改善，但程度较轻。阻断暴露于脂肪酸的心脏细胞中的 NOX2 可以逆转脂肪酸治疗引起的细胞变化。
在小鼠和人类心脏细胞中，抑制 NOX2 可以减少氧化应激并使心脏电活动正常化。这一发现表明，NOX2 在肥胖引起的心律不齐的发展中发挥着关键作用。
值得注意的是，我们发现 NOX2 在增加细胞活性方面发挥着重要作用。PITX2 基因，这与心脏电功能的变化有关。
我们的数据显示，肥胖小鼠和人类心脏细胞中 PITX2 活性均增强，但降低 NOX2 活性会直接降低 PITX2 水平。这些发现表明氧化应激和遗传因素在心律不齐的发展中发挥着作用。
治疗心房颤动
目前房颤的治疗，特别是肥胖患者的治疗，更多地关注于管理症状而不是解决引起它的生理变化。
尽管距离临床还很遥远，但我们的研究表明，针对 NOX2 可以提供一种新的治疗策略来预防或减轻心律不齐的严重程度。
对房颤相关遗传途径（例如 PITX2）的进一步了解可能会在未来带来更个性化的治疗。
通过深入研究心律不齐背后的分子机制，研究人员可以开发更有针对性的方法，解决肥胖和心脏病患者的根本原因并改善结果。
阿尔温德·斯里达尔，心脏病学博士后学者，伊利诺伊大学芝加哥分校
