科学家们创建了一个大型数据库，揭示了 50 万种不同的 DNA 突变如何在人类蛋白质中产生错误。研究人员希望该数据库将用于开发新的个性化药物，直接逆转突变的影响。
人类基因组携带指令至少 20,000 种蛋白质，这是必不可少的。蛋白质的每个组成部分（称为氨基酸）都是其功能的关键，因此，交换氨基酸基本上可以破坏蛋白质。 “错义”突变——a的变化将一种氨基酸交换为另一种氨基酸的序列 - 在近 5,000 种人类蛋白质已知会导致遗传疾病，例如和囊性纤维化。
然而，在许多情况下，尚不完全清楚这些突变如何影响蛋白质的结构和功能，从而导致疾病。 1 月 8 日发表在该杂志上的一项新研究的作者表示，如果没有这种认识，就很难在不改变基因组本身的情况下开发针对遗传性疾病的靶向治疗方法。
“根据蛋白质发生的情况，如果你要设计一种药物来尝试治愈疾病，那么根据你正在考虑的个体突变，方法将完全不同，”安东尼·贝尔特兰西班牙基因组调控中心的主要研究作者、博士后研究员告诉《生活科学》杂志。
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为了解决这个问题，Beltran 及其同事创建了一个庞大的数据库，其中记录了超过 500,000 个错义突变对 522 个蛋白质“结构域”（即对其功能至关重要的蛋白质区域）稳定性的影响。他们将该数据库称为人类“域组”，并通过在实验室中系统地触发蛋白质突变来构建它。然后他们将突变体转移到酵母细胞中并监测效果。
在这项新研究中，研究小组特别关注了数据库中已知会导致人类疾病的 621 个错义突变。他们发现 60% 的突变使受影响的蛋白质变得不太稳定。不稳定的蛋白质是;就像折纸一样，蛋白质必须以特定的方式折叠才能达到预期的形式。错误折叠的蛋白质可能在细胞内积聚，可能造成损害，或者只是被贬低被身体破坏，使细胞无法发挥作用。
例如，遗传性白内障——一种使晶状体混浊的眼病- 由基因突变触发β-晶状体蛋白蛋白质，通常维持晶状体的透明度。在这项新研究中，Beltran 及其同事发现，72% 的突变会破坏晶状体蛋白的稳定性，增加它们聚集在一起并在晶状体中形成混浊区域的可能性。
一些错义突变并没有导致不稳定，而是导致了蛋白质的不同变化。例如，背后的一些突变直综合症，一种罕见的神经发育障碍，可预防特定蛋白质与 DNA 结合。这个过程通常会使蛋白质在体内打开和关闭基因。，但在综合症中，这就出了问题。
贝尔特兰承认，尽管它是同类中第一个也是最大的数据库，但到目前为止，它只涵盖了已知人类蛋白质的 2.5%，因此需要做更多的工作来扩展它。还需要更多的研究来确定在孤立域中观察到的效应是否也出现在全尺寸蛋白质中。
贝尔特兰说，该团队的最终目标是建立一个数据库，可用于预测任何突变对蛋白质稳定性的影响。从理论上讲，这样的工具可以帮助科学家开发出更好的药物来治疗遗传疾病，这些药物针对的是导致疾病的蛋白质缺陷。
