科學家發展出可以「運送」被囊性纖維化阻斷的黏液清除離子的合成分子

布法羅大學領導的研究小組開發了一些分子，可以幫助疏通囊性纖維化患者肺部濃稠黏稠的黏液。

這種慢性疾病是由蛋白質通道缺陷引起的，該通道可阻止氯離子避免離開細胞並創造清除黏液所需的水樣條件。 研究人員的合成分子透過與離子結合並攜帶它們穿過細胞膜，提供了某種繞道。

這種結合增加了對黏液清除至關重要的液體層囊腫纖維化根據一項研究，細胞減少了 50%研究發表於自然化學。

「我們發現這些分子可以作為有效的渡輪來運輸氯化物研究的主要作者、布法羅大學化學系特聘教授 Bing Kong 博士說： 「有一天，它們可以被用來開發一種治療囊腫的藥物。纖維化，一種非常痛苦和不愉快的疾病。

對於近 40,000 名患有囊性纖維瘤的美國人來說，無法清除黏液會導致呼吸困難和感染風險很高。 它是美國最常見的致命遺傳疾病之一。

「當科學發現能夠以可能改善患有囊性纖維化等複雜疾病且治療選擇有限的人們的健康和福祉時，這是令人興奮的，」合著者、布法羅大學博士丹尼爾·米勒（ Daniel Miller）說。 畢業生，現任霍夫斯特拉大學化學助理教授。

幫助氯離子逃脫細胞

在健康的肺部，氯離子會透過稱為囊性纖維化跨膜電導調節器（CFTR）的管狀蛋白質通道離開細胞。 一旦離開細胞，氯離子就會吸引水，幫助微小的毛髮狀纖毛清除呼吸道中的黏液。

在囊性纖維化中，CFTR 通道有缺陷或不存在。 如果沒有氯離子來吸引水，黏液就會變硬，纖毛無法清除它。

龔的實驗室先前開發了用於帶正電的離子（稱為陽離子）的合成黏合劑，但氯離子是帶負電的離子，或者負離子。

「合成陰離子結合更具挑戰性，因為陰離子可以是各種形狀——球形、八面體，甚至四面體，」龔說。 “可以說，為他們量身定做衣服很難。”

結果證明該溶液是大環化合物，這是一種含有 12 個或更多原子的環的分子形式。 龔團隊的無毒大環化合物的特點是星形的剛性主鏈，可以透過其結合空腔選擇性地將陰離子鎖定到位。

Zurek 和 Miller 進行的計算化學用於在分子尺度上說明大環化合物及其陰離子結合。 模型證實了大環化合物的結構正電荷其結合活性。

「我們的計算能夠更深入地了解物體的方向和定位大環相對於氯化物，」米勒說。

研究人員發現，大環化合物不僅是有效的黏合劑，而且本質上還是保鑣。

「細胞膜的內部是疏水性的——它不喜歡帶正電或帶負電的離子——但我們的大環化合物實際上為陰離子提供了疏水屏障，這樣它們就可以移動到細胞膜的另一側。細胞膜，」龔說。

當將大環化合物應用於從囊性纖維化患者氣道中取出的組織時，ASL 明顯增厚。 事實上，用大環化合物處理的細胞的 ASL 比對照囊性纖維化細胞高 50%。

大環化合物確實有一些限制。 其結合腔的固定尺寸阻止它們與小或非常大的陰離子結合。 此外，由於所需的高稀釋條件，目前只能生產少量。

龔的實驗室現在將嘗試調整腔體尺寸，並擴大生產規模。

預期壽命不斷上升

就在幾十年前，大多數囊性纖維化患者在成年初期死亡。 然而，預期壽命現在大約 56 歲，許多患有這種疾病的人都活了下來，這在一定程度上要歸功於治療的進步。

其中包括一種名為 Trikafta 的藥物，它可以幫助 CFTR 通道像預期一樣排出離子。 然而，這種藥物價格昂貴，在某些國家甚至沒有上市。

「開發囊性纖維化的新療法仍然是一項至關重要的工作，」龔說。 “我們在陰離子和陽離子結合方面的研究不僅適用於囊性纖維化，還適用於由缺陷離子通道引起的許多其他通道疾病。”