廉價、創新的毒液治療方法可以拯救數以萬計的蛇咬傷受害者

尼日利亞醫生加爾巴·伊利亞蘇 (Garba Iliyasu) 10 歲時，家人被一條毒蛇咬傷。伊利亞蘇回憶道，這名男子雖然活了下來，但“情況相當嚴重”。 “[他]大量流血……從鼻子。從嘴。從耳朵。”

從那時起，傳染病和熱帶疾病專家伊利亞蘇在卡爾通戈綜合醫院（周邊貢貝州的醫療保健中心）救治了數百名蛇咬傷患者。在每年蛇咬傷病例的兩個高峰期——春季播種季節和秋季收穫季節——“我們平均每天會看到六、七到十名患者，”他說。醫院只有幾十張床位。 “大多數時候，你會看到病人躺在地板上。”

在西方世界，蛇咬傷是一個小問題。在美國和歐洲，病例很少見，而且幾乎沒有致命的情況。即使在以其致命的毒蛇而臭名昭著的澳大利亞，每年因蛇咬傷而死亡的人數也很少。

但在撒哈拉以南非洲，每年約有27萬人被咬傷Iliyasu 及其同事估計，導致超過 55,000 例創傷後應激障礙病例、超過 14,700 例截肢和約 12,300 例死亡毒康2019 年 3 月。據世界衛生組織稱，加上印度和其他蛇咬傷熱點地區，每年需要臨床治療的蛇咬傷數量已超過 200 萬起。 80,000 至 138,000 名受害者死亡，其中大約三倍的人患有改變生活的殘疾。

伊利亞蘇說，蛇咬傷是“一種被忽視的疾病，影響著社會中被忽視的部分”。最嚴重的影響發生在大多數依賴農牧業的貧困農村社區。他說，參觀這些地方，“你就會發現蛇咬傷的後果有多麼嚴重。”受害者往往是家庭的主要經濟支柱，因此每一次死亡和殘疾都會加劇貧困的循環。

但蛇咬傷終於得到了他們長期以來所需要的關注。 2017年，世界衛生組織正式將蛇咬傷列為一種被忽視的熱帶疾病。這一稱號為創新研究帶來了大量資金；最大的，超過1億美元，2019年到來來自威康信託基金。

有效的蛇咬傷治療方法確實存在，並且這些抗蛇毒血清被認為是治療的“黃金標準”。英國利物浦熱帶醫學院的生物醫學科學家尼古拉斯·凱斯韋爾說，如果受害者在被咬後很快（一兩個小時內）接受正確的抗蛇毒血清，那么生存的機會“非常非常高”。

但這個“如果”依然存在，還存在巨大的挑戰，包括快速獲得護理的困難，以及大多數抗蛇毒血清僅對數百種危險毒蛇中的少數幾種有效。孔恩斯林比丹麥技術大學生物技術研究員兼企業家安德烈亞斯·勞斯特森 (Andreas Laustsen) 表示，抗蛇毒血清也是“120 年來創新有限的技術”。

現在，來自不同科學領域的研究人員正在齊心協力，重新構想蛇咬傷的處理方式。凱斯韋爾、勞斯特森和其他人正在調整當前的治療方法，重新利用藥物，甚至設計出阻止毒素的納米顆粒。這項工作為世界各地的人們帶來了希望，即使是在偏遠地區，最終也能夠與蛇安全共存。

失去光澤的黃金標準

蛇咬傷護理中有句俗話：“時間就是組織”。阻止蛇毒穿過受害者身體所需的時間越長，造成的傷害就越大。破壞從被咬的那一刻起就開始了，毒液中的蛋白質和其他分子的混合物將繼續破壞，直到免疫系統產生足夠的抗體來清除或破壞這些毒素。問題是，當抗體增加時，往往為時已晚。

組織準則尤其適用於毒蛇和其他蛇的咬傷，這些蛇的毒液會攻擊血液和軟組織，因此往往會造成更多的身體傷害。但速度對於被具有麻痺毒液的蛇（例如印度眼鏡蛇）咬傷也​​很重要。好吧，好吧）和南部非洲的黑曼巴（多鱗樹蝽）。它們針對神經細胞的毒素會逐漸減慢肌肉的速度，直到肺部和心臟停止工作。

這就是抗蛇毒血清的用武之地。它們可以加速免疫系統清除毒素，因為抗蛇毒血清本身就是從注射了毒液的大型動物（通常是馬）的血液中提取的抗體。被蛇咬傷後立即註射抗蛇毒血清效果很好。

但由於種種原因，通常無法實現快速交貨。

在農村社區，能夠儲存和管理靜脈注射藥物的醫療保健提供者可能相對較少，而這些藥物通常需要冷藏。例如，在印度，農村公共衛生診所的工作人員很少有資源或培訓來安全給藥和監測治療副作用。

患者通常會被送往幾個小時外、專業知識更豐富的大型地區醫院。 “很多（被咬傷的受害者）在途中死亡，”班加羅爾印度科學研究所的進化生物學家卡蒂克·蘇納加爾 (Kartik Sunagar) 說。蘇納加爾寫了開發抗蛇毒血清的挑戰八月與凱斯韋爾、勞斯特森和利物浦的毒液科學家蒂莫西·傑克遜一起藥理學科學趨勢。

勞斯特森說，一旦患者到達醫院，仍然可能會出現延誤，因為醫務人員要等到完全確定某人需要抗蛇毒血清後才給予注射。很大一部分蛇咬傷是“乾性”的，這意味著沒有註射毒液，因此並不總是需要抗蛇毒血清。

決定使用哪種抗蛇毒血清可能很困難。為了附著並去除有毒物質，抗體需要幾乎完全匹配其目標。由於每種蛇都會產生自己獨特的毒素混合物，因此大多數毒液都需要特定的抗蛇毒血清。由於咬傷受害者很少能可靠地識別咬傷他們的物種，醫生必須等待明顯的損害跡像出現才能確定正確的抗蛇毒血清。

“安全勝於遺憾”的方法似乎是必要的，但在不需要或類型錯誤的情況下注射抗蛇毒血清可能會讓患者面臨更大的風險。勞斯特森指出，儘管馬源抗體很有用，但“人類免疫系統會將它們識別為外來物”，並可能發起攻擊。如果不及時治療，這種抗蛇毒血清本身的反應可能會危及生命。

更友好的選擇

在過去十年左右的時間裡，研究人員一直致力於將馬排除在外，以使抗蛇毒血清更安全，而且可能更便宜。勞斯特森正在探索幾種方法來避免身體對馬產生的抗體產生反應。

一種選擇是在實驗室中生產“人源化”抗體，用有效的馬抗體基因的毒液中和部分替換人類抗體基因的末端，這樣患者的身體就不會將抗體蛋白視為外來物。但更好的是，他希望發現有效的全人類抗體。他說，通過這兩種方法，“你可以消除至少 90% 的副作用。”

將馬從混合中剔除也可能為設計針對多個物種的毒液的抗體打開大門。勞斯特森和同事描述了一種有前途的方法7 月 1 日科學報告。關鍵是獲取人類抗體基因並將其插入細菌感染的病毒中，病毒將抗體構建到其外殼中。

由於人類抗體基因的大型數據庫已經存在，因此可以將各種不同的人類抗體插入病毒中進行高通量測試，以找到可以結合併可能中和毒液毒素的抗體。

作為概念驗證，Laustsen 的團隊測試了來自人體的 400 億種抗體，並確定了一種特別令人興奮的候選抗體：它可以保護實驗室培養皿中的人類細胞免受來自三種眼鏡蛇物種的十幾種致命毒素的侵害。

一旦找到最廣泛有效的抗體，勞斯特森希望復制胰島素生產手冊中的一頁。對於糖尿病的治療，胰島素過去是從動物的胰腺中提取的；現在，它是由大型發酵罐中的工程細菌製成的。他說，類似的過程可以用來生產廣譜抗蛇毒血清。

將抗體生產轉移到動物身上還有另一個重要的好處：降低生產成本。目前，“抗蛇毒血清是農村地區最昂貴的藥物之一，”穆罕默德·哈姆扎 (Muhammad Hamza) 解釋道，他是一名醫生，和伊利亞蘇一樣，他的時間既在尼日利亞阿米努卡諾教學醫院進行研究，又在貢貝州地區治療中心治療患者。哈姆扎說，抗蛇毒血清可以挽救他的許多病人的生命，但他們付不起費用。如果政府沒有為診所提供免費藥品，病人就會死亡。

Iliyasu 說，在尼日利亞，一瓶抗蛇毒血清的價格約為 60 至 70 美元。他見過病人賣掉他們的動物、房屋和農場來支付治療費用。

無需動物設計的抗蛇毒血清可以為病人省錢因為理想的抗體組合會更有效。目前抗蛇毒血清中至少有 70% 的抗體根本不中和毒液毒素，伊利亞蘇指出。因此，治療被咬傷的患者通常需要幾瓶抗蛇毒血清（有時多達 10 瓶）。伊利亞蘇說，提高每瓶中中和抗體的百分比將大大有助於使抗蛇毒血清變得更便宜，這就是為什麼他很高興看到動物性生產的轉變。

一種治療蛇咬傷的藥丸

其他研究人員正在轉向現有藥物來擴大蛇咬傷治療的選擇。

毒液毒素通常通過執行特定​​的分子作用來造成傷害，例如切割細胞內的某些蛋白質或脂肪。干擾這種邪惡工作的目標分子可能會阻止毒素。

使用抗體以外的藥物來抑制毒液毒素的想法並不新鮮。但直到 20 世紀末的分子和基因技術革命，科學家們才能夠真正解構毒液，找出哪些成分造成了毒液最嚴重的影響。 “我們現在已經很好地掌握了毒素是什麼，”凱斯韋爾說。

一種藥物，甚至是一種藥物組合，不太可能中和蛇毒中存在的多種有害毒素，並像傳統抗蛇毒血清一樣有效。但凱斯韋爾的目標不是取代抗蛇毒血清；他希望安全地減緩最有害的毒液毒素的傳播，為患者爭取前往診所的時間。

到目前為止，他和同事們一直專注於金屬蛋白酶——一種分解蛋白質的毒素，是破壞組織的毒液（例如鋸鱗毒蛇中的毒液）的致命性和破壞性的主要因素。埃奇斯種）。凱斯韋爾的研究小組挑選了一些已經上市的藥物，這些藥物可以結合這些蛋白酶發揮作用所需的金屬離子，這些藥物立即取得了令人驚訝的成功。

該小組證明了一種現有的小分子藥物可用於治療重金屬中毒在實驗動物中（SN：2020 年 6 月 6 日，第 6 頁12）。當與另一種抑制咀嚼某些脂肪的毒素家族的藥物配合使用時，該藥物的作用甚至更強大。在動物試驗中，該組合中和毒液來自世界各地的五種蛇類的更多樣化的集合。

凱斯韋爾說，這項工作“相當令人興奮”，因為這意味著小分子藥物可能能夠克服地域分散的問題——每種毒液都需要自己的解毒劑——這使得抗蛇毒血清市場太小，製藥公司無法投資。

額外的好處是，這種小分子可以藥丸的形式提供，不需要冷藏或專家管理，這使得它們更容易在農村社區分發。伊利亞蘇說，通過這種方式，此類藥物可能成為重要的“護理橋樑”。

下一代治療方法

加州大學歐文分校的 Shih-Hui Lee 表示，雖然單純服用藥物可能永遠無法單獨治療蛇咬傷，但傳統抗蛇毒血清還有其他替代方案。 “我們可以使用聚合物。”

Lee 和同事 Kenneth Shea 是蛇咬傷治療領域的新手。 “我們不是蛇毒的人，”謝伊承認。他們甚至不是生物學家。兩人都是材料科學家。但他們徹底改變抗蛇毒血清的方法是如此新穎，以至於引起了人們的注意。

兩人職業生涯的大部分時間都花在設計碳聚合物——本質上是塑料納米顆粒——具有特定的、理想的特性。一段時間後，兩人開始懷疑他們設計的塑料是否可以與蛋白質的某些部分結合，從而模仿抗體的作用。

謝伊從蜂毒肽（一種蜂毒毒素）開始。令他驚訝的是，聚合物納米顆粒發揮作用。謝伊和同事在《科學》雜誌上報告說，在註射危及生命劑量的蜂毒肽後不久，將這些顆粒注射到小鼠體內時，這些顆粒會結合足夠的毒素來挽救動物的生命。美國化學會雜誌2010年。

這些結果幫助他招募李參與抗蛇毒血清項目，並說服聖何塞哥斯達黎加大學備受尊敬的蛇咬傷專家何塞·瑪麗亞·古鐵雷斯進行合作。在他的幫助下，Shea 和 Lee 將目光投向了磷脂酶 A2，這是許多致命蛇毒中發現的一大類毒素。

李再次表示，聚合物納米顆粒中和了毒素。 2018年，這些顆粒被證明可以有效對抗另一種蛇毒素，即三指毒素。 “塑料”抗體從眼鏡蛇毒液中拯救老鼠研究小組在報告中報告說，接受這些藥物的健康小鼠沒有出現不良反應PLOS 被忽視的熱帶病.

在人體測試聚合物之前，仍然需要克服一些設計挑戰。該團隊希望將這些合成抗體放入可注射裝置中——就像 EpiPen 一樣——但現在，納米顆粒可能太大了。因此，下一個障礙是使它們更小並且更能夠從肌肉的注射部位移動到周圍組織。

但最大的挑戰是讓資助機構相信合成抗體應該擺在桌面上。謝伊說，這種猶豫是可以理解的，因為市場上沒有類似的納米顆粒。 “這還沒有經過測試，所以對此必須有信心，”他說。

儘管如此，謝伊和李仍然相信他們的創造。謝伊說，用納米顆粒生產廣譜抗蛇毒血清“在技術上比生物抗體的挑戰性要小得多”，因此，如果該團隊能夠獲得投資者的支持，他認為納米顆粒有可能成為“一種相當便宜的解毒劑”。

其他人也正在走出困境。由於過去幾年資金的湧入，世界各地的研究人員正在嘗試各種非常規方法來治療蛇咬傷。有實驗室希望設計DNA分子被稱為適體，其作用類似於抗體。其他人則轉向動物，例如負鼠，對毒液天然免疫希望將這種免疫力轉化為新藥。凱斯韋爾說，所有這些工作正在帶來一些真正令人興奮的技術發展。

但哈姆扎警告說，如果不對基礎設施和教育進行投資，那麼這一切都將毫無意義。 “擁有這種藥物是一回事......將其提供給世界上最偏遠的地區是另一回事。”

例如，他對智能手機應用程序更感興趣，這些應用程序可以告訴偏遠地區的人們最接近的可用抗蛇毒血清在哪裡。像向農民提供堅固的靴子以及何時以及為何穿著它們的說明這樣簡單的事情就可以從一開始就防止無數蛇咬傷的發生。

凱斯韋爾說，每年都會發生數百萬起蛇咬傷事件，當然有很多機會可以改善這種情況，而且所有這些都需要引起注意。這種關注終於來了。 “對於蛇咬傷來說，這是千載難逢的時刻，”他說。