นักวิทยาศาสตร์ได้สร้างฐานข้อมูลขนาดใหญ่ที่เผยให้เห็นว่าการกลายพันธุ์ของ DNA ที่แตกต่างกันครึ่งล้านทำให้เกิดข้อผิดพลาดในโปรตีนในมนุษย์ได้อย่างไร นักวิจัยหวังว่าฐานข้อมูลนี้จะถูกนำมาใช้เพื่อพัฒนายาใหม่เฉพาะบุคคลที่จะย้อนกลับผลกระทบของการกลายพันธุ์ได้โดยตรง
จีโนมมนุษย์มีคำแนะนำสำหรับโปรตีนอย่างน้อย 20,000 ชนิดซึ่งมีความจำเป็น- โครงสร้างแต่ละส่วนของโปรตีนที่เรียกว่ากรดอะมิโนเป็นกุญแจสำคัญในการทำงาน ดังนั้นการแลกเปลี่ยนกรดอะมิโนจึงสามารถทำลายโปรตีนได้ การกลายพันธุ์แบบ "Missense" — การเปลี่ยนแปลงในลำดับที่สลับกรดอะมิโนหนึ่งไปเป็นอีกกรดหนึ่ง — ในโปรตีนของมนุษย์เกือบ 5,000 ชนิดเป็นที่รู้กันว่าทำให้เกิดโรคทางพันธุกรรมได้ เช่นและโรคปอดเรื้อรัง-
อย่างไรก็ตาม ในหลายกรณี ยังไม่ชัดเจนว่าการกลายพันธุ์เหล่านี้ส่งผลต่อโครงสร้างและหน้าที่ของโปรตีนและทำให้เกิดโรคได้อย่างไร หากไม่มีความเข้าใจนี้ การพัฒนาวิธีการรักษาแบบกำหนดเป้าหมายสำหรับความผิดปกติทางพันธุกรรมโดยไม่ต้องเปลี่ยนแปลงจีโนมนั้นเป็นเรื่องยาก ตามที่ผู้เขียนการศึกษาใหม่ที่ตีพิมพ์เมื่อวันที่ 8 มกราคมในวารสาร-
“ขึ้นอยู่กับสิ่งที่เกิดขึ้นกับโปรตีน หากคุณต้องออกแบบยาเพื่อพยายามแก้ไขปัญหา วิธีการก็จะแตกต่างไปจากเดิมอย่างสิ้นเชิง ขึ้นอยู่กับการกลายพันธุ์ของแต่ละบุคคลที่คุณกำลังพิจารณา”อันโตนี เบลตรันผู้เขียนนำการศึกษาและนักวิจัยหลังปริญญาเอกที่ศูนย์ควบคุมจีโนมในสเปน กล่าวกับ WordsSideKick.com
ที่เกี่ยวข้อง:
เพื่อแก้ไขปัญหานี้ Beltran และเพื่อนร่วมงานได้สร้างฐานข้อมูลขนาดใหญ่ที่รวบรวมผลกระทบของการกลายพันธุ์แบบ missense มากกว่า 500,000 ครั้งต่อความเสถียรของโดเมน "โปรตีน" 522 ชนิด ซึ่งหมายถึงบริเวณของโปรตีนที่เป็นกุญแจสำคัญในการทำงานของพวกมัน พวกเขาเรียกฐานข้อมูลนี้ว่า "domainome" ของมนุษย์ และสร้างขึ้นโดยกระตุ้นการกลายพันธุ์ของโปรตีนในห้องปฏิบัติการอย่างเป็นระบบ จากนั้นพวกเขาก็ย้ายการกลายพันธุ์ไปยังเซลล์ยีสต์และติดตามผลกระทบ
ในการศึกษาครั้งใหม่ ทีมงานได้ศึกษาการกลายพันธุ์แบบ missense 621 รายการจากฐานข้อมูลที่ทราบอยู่แล้วว่าก่อให้เกิดโรคในมนุษย์ พวกเขาพบว่า 60% ของการกลายพันธุ์เหล่านี้ทำให้โปรตีนที่ได้รับผลกระทบมีความเสถียรน้อยลง โปรตีนที่ไม่เสถียรได้แก่- เช่นเดียวกับ origami โปรตีนจะต้องพับในลักษณะเฉพาะเพื่อให้ได้รูปแบบที่ต้องการ โปรตีนที่พับผิดสามารถสะสมภายในเซลล์ อาจทำให้เกิดความเสียหาย หรือเพียงแค่เสื่อมโทรมตามร่างกายทำให้เซลล์ไม่สามารถทำงานได้
ตัวอย่างเช่น ต้อกระจกรูปแบบที่ถ่ายทอดทางพันธุกรรม - โรคตาที่ทำให้เลนส์ตาขุ่นมัว— ถูกกระตุ้นโดยการกลายพันธุ์ของยีนสำหรับเบต้าคริสตัลลินโปรตีนซึ่งโดยปกติจะรักษาความโปร่งใสของเลนส์ ในการศึกษาครั้งใหม่ Beltran และเพื่อนร่วมงานค้นพบว่า 72% ของการกลายพันธุ์เหล่านี้ทำให้โปรตีนผลึกไม่เสถียร เพิ่มโอกาสที่พวกมันจะรวมตัวกันและก่อตัวเป็นบริเวณที่มีเมฆมากในเลนส์
แทนที่จะทำให้เกิดความไม่แน่นอน การกลายพันธุ์แบบ missense ทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงที่แตกต่างกันในโปรตีน เช่น การกลายพันธุ์บางส่วนที่อยู่เบื้องหลังกลุ่มอาการตรงโรคพัฒนาการทางระบบประสาทที่หายาก ป้องกันได้โปรตีนจำเพาะจากการผูกมัดกับดีเอ็นเอ โดยปกติกระบวนการนี้จะทำให้โปรตีนสามารถเปิดและปิดยีนในแต่ในกลุ่มอาการ สิ่งนี้จะผิดไป
ถึงแม้จะเป็นฐานข้อมูลแรกและใหญ่ที่สุดในประเภทนี้ แต่จนถึงขณะนี้ ครอบคลุมเพียง 2.5% ของโปรตีนของมนุษย์ที่รู้จัก ดังนั้นจึงจำเป็นต้องมีการทำงานเพิ่มเติมเพื่อขยายฐานข้อมูล Beltran รับทราบ จำเป็นต้องมีการวิจัยเพิ่มเติมเพื่อพิจารณาว่าผลกระทบที่พบในโดเมนที่แยกออกมานั้นปรากฏในโปรตีนขนาดเต็มด้วยหรือไม่
เป้าหมายสูงสุดของทีมคือการสร้างฐานข้อมูลที่มีประโยชน์ในการทำนายผลกระทบของการกลายพันธุ์ต่อความเสถียรของโปรตีน Beltran กล่าว เครื่องมือดังกล่าวในทางทฤษฎีอาจทำให้นักวิทยาศาสตร์สามารถพัฒนายาที่ดีขึ้นสำหรับโรคทางพันธุกรรมที่มุ่งเป้าไปที่ข้อบกพร่องของโปรตีนที่ทำให้เกิดสภาวะต่างๆ
