一种以前未知的严重进行性神经退行性疾病通常影响老年人，现已在三岁的儿童中发现。
肌萎缩侧索硬化症(ALS) 是一种罕见的神经系统疾病，运动神经元变性会导致随意肌肉运动严重受损。
这种疾病会导致全身肌肉日益无力，使行走、说话甚至呼吸变得困难，导致大多数患者在症状出现后几年内死亡。
大多数 ALS 病例出现在 55 岁至 75 岁之间的人群中，大多数病例被认为是散发性的，其原因最终仍未知。
然而，对于某些人来说，这种疾病的表现却截然不同。 在少数情况下，遗传似乎起着致病作用 ? 有时这种疾病会出现在更年轻的人身上。
（美国国立卫生研究院/NINDS）
上图：研究作者 Carsten Boñnemann（右）和 Payam Mohassel（左）评估患者 Claudia Digregorio。
在一个新研究科学家们发现这两种罕见的疾病表现是一致的，他们发现了一组不寻常的突变，与儿童中一种独特的遗传性肌萎缩侧索硬化症有关，这些儿童神秘的肌肉萎缩疾病多年来一直困扰着他们的医生。
在里面最受关注的在这些令人心碎的案例中，一位名叫克劳迪娅·迪格雷戈里奥的意大利少女在罹患不明退行性疾病后最终与教皇会面在 YouTube 上引起关注。
与此同时，位于马里兰州贝塞斯达的国家神经疾病和中风研究所 (NINDS) 的科学家们开始调查克劳迪娅病，希望找到导致她病情的根本原因的答案。
现在，在对 10 名此类年轻患者（其中许多人在幼儿期开始出现类似 ALS 症状）的国际调查中，研究人员确定了这种已经罕见的疾病的罕见亚型的遗传基础。
“这些年轻患者有许多上、下运动神经元问题，这些问题表明患有 ALS，”说美国国立卫生研究院的神经学家 Payam Mohassel。
“这些病例的独特之处在于发病年龄较早且症状进展较慢。这让我们想知道这种独特形式的 ALS 背后的原因是什么。”
答案似乎在于 SPTLC1 基因的一组突变，该基因编码一种蛋白质，该蛋白质在脂肪分子的产生中充当催化剂鞘脂类。
研究中 10 名年轻患者的 DNA 显示 SPTLC1 基因发生突变，其中 4 名患者（全部来自同一个家庭）从父母之一那里继承了这些变异，而另外 6 名不相关的患者似乎表现出随机变异。再次突变（首次出现在家庭成员中）在基因中。
无论哪种情况，突变都会产生问题，导致鞘脂的过量产生，这与帮助制造脂质的酶（称为丝氨酸棕榈酰转移酶（SPT））的异常高水平有关。
“我们的结果表明，这些 ALS 患者基本上生活在 SPT 活动不受影响的情况下，”说来自军警大学的生物化学家特蕾莎·邓恩 (Teresa M. Dunn)。
“SPT 是由反馈回路控制的？这些患者携带的突变基本上使这个反馈回路短路。”
SPTLC1 基因突变导致的 SPT 活性异常此前已被认为与另一种疾病的神经退行性病变有关，这种疾病称为遗传性感觉和自主神经病（HSAN1），尽管病理机制似乎不同。
在HSAN1中，SPTLC1突变产生有害的鞘脂； 在本研究中，发现 SPTLC1 突变通过抑制一种名为 ORMDL 的蛋白质调节 SPT 活性，产生异常水平的无害鞘脂。
反过来，过量的鞘脂在人类运动神经元中积累，导致早期发病的运动神经元疾病，研究小组将其描述为“儿童期发病的 ALS”。
幸运的是，可能有一种方法可以阻止这种情况的发生，研究人员找到了一种方法，通过使用小干扰RNA(siRNA)：特异性靶向突变等位基因并抑制过度活跃的 SPT 产生的 RNA 分子。
虽然该实验目前仅在患者细胞中进行了测试？ 还没到病人自己身上？ 这一突破预示着未来可以进行治疗，届时儿童有望免受这种令人衰弱和绝望的疾病的最严重影响。
“这些初步结果表明，我们或许能够使用精确的基因沉默策略来治疗此类 ALS 患者，”说NINDS 高级研究员 Carsten Bönnemann。
“我们的最终目标是将这些想法转化为对目前没有治疗选择的患者的有效治疗方法。”
研究结果报告于自然医学。
