1906 年，精神病学家和神经解剖学家阿洛伊斯·阿尔茨海默已报告在德国图宾根举行的精神科医生会议上，他向一群精神科医生介绍了一种“大脑皮层的特殊严重疾病过程”。病例是一名 50 岁的女性，患有记忆丧失、妄想、幻觉、攻击性和精神错乱等症状，这些症状不断恶化，直到五年后她英年早逝。
在尸检中，阿尔茨海默发现她的大脑上有明显的斑块。这些斑块——淀粉样β蛋白团块——仍被认为是阿尔茨海默病的病因。
然而，这一理论有两个主要问题。首先，它无法解释为什么许多受试者（甚至是老年人）的大脑中存在斑块，但没有任何神经症状，例如记忆力减退。其次，减少这些斑块的药物的临床试验一直没有成功——最近有一个例外，但稍后还会有更多。
当淀粉样β蛋白以斑块（不溶性团块）的形式积聚时，这种蛋白质的原始可溶形式（在大脑中发挥重要作用）会被消耗和丢失。一些研究表明，可溶性淀粉样β蛋白（称为淀粉样β蛋白 42）水平降低会导致患者的临床结果更差。
在一个最近的研究发表在《阿尔茨海默病杂志》上的一项研究中，我们研究了大脑中的斑块数量或残留的淀粉样蛋白-β42 的数量是否对阿尔茨海默病的进展更为重要。
为了回答这个问题，我们研究了一组患有罕见遗传基因突变的人的数据，这种突变使他们患阿尔茨海默病的风险很高。参与者来自显性遗传阿尔茨海默病网络队列研究。
我们发现，淀粉样β蛋白 42（淀粉样β蛋白的功能性版本）的消耗比斑块（淀粉样β蛋白的不溶性团块）的数量更有害。
参与者平均接受了三年的随访，我们发现脑脊液（大脑和脊髓周围的液体）中淀粉样蛋白 β 42 水平高的人受到保护，并且在研究期间他们的认知能力得以保持。这与许多研究表明淀粉样蛋白 β 42 在记忆和认知。
这也很重要，因为我们研究的是患有阿尔茨海默病的基因突变患者，这一群体被认为提供了最有力的证据来支持淀粉样蛋白斑块有害的观点。然而，即使在这个群体中，脑脊液 (CSF) 中淀粉样蛋白 β 42 水平较高的人，无论大脑中的斑块数量有多少，认知能力仍然正常。
还值得一提的是，在一些罕见的遗传性阿尔茨海默病中——例如，在所谓的大阪基因突变或北极突变的携带者中——人们可能会患上痴呆症，淀粉样蛋白β42水平较低，但没有可检测的斑块。这表明斑块不是导致他们痴呆的原因，淀粉样蛋白β42水平低可能是原因。
Lecanemab – 最近的一个例外
我们的研究结果将如何影响阿尔茨海默病的药物开发和临床试验？直到最近对乐卡尼单抗，一种减少斑块的抗体药物，阿尔茨海默病方面的药物试验全部失败了。
有些药物旨在降低淀粉样β蛋白 42 的水平，其原理是如果正常蛋白质的水平降低，患者就会积累更少的斑块。不幸的是，这些药物通常会使患者的病情更差。
最近有报道称，Lecanemab 在减缓认知能力下降方面具有微小但显著的效果。根据之前的学习，这种药物会增加脑脊液中淀粉样蛋白β42的水平。这再次符合我们的假设，即正常淀粉样蛋白的增加是有益的。
当 lecanemab 试验结果公布时，我们就会知道更多。目前，我们只有新闻稿来自该药物的制造商。
我们认为，未来的试验重点应放在淀粉样蛋白 β 42 的水平上，以及增加和恢复其水平到正常值是否有益，而不是将其作为去除目标。这可以通过使用与淀粉样蛋白 β 42 相似的蛋白质（即所谓的“蛋白质类似物”）来实现，但这种蛋白质的凝结程度低于天然蛋白质。
这种主动蛋白质替代方法可能成为治疗阿尔茨海默病和其他蛋白质聚集疾病（如帕金森病和运动神经元疾病）的一种有希望的新途径。
安德里亚·斯图奇奥，医学博士，临床神经科学博士生，卡罗林斯卡学院；为了战争伊扎特，实验室医学研究科学家，卡罗林斯卡学院， 和萨米尔·埃尔·安达卢西，实验室医学教授，卡罗林斯卡学院
