10月3日，大隅良典荣获2016年度诺贝尔生理学或医学奖？表彰他发现细胞自噬的机制细胞通过自噬来“回收”其内容物。自噬是一种质量控制机制，可以摧毁入侵的病原体，如细菌和病毒，解毒有害物质，并将大蛋白质回收成各自的组成部分，即氨基酸。这可以让细胞清除有害物质。
自噬对于细胞的生命和健康至关重要。自噬缺陷会导致多种疾病。事实上，自噬缺陷是神经退行性疾病的共同特征，包括帕金森病和阿尔茨海默病。
大隅良典发现了自噬背后的关键基因和分子。他改变了细胞质量控制的科学范式。他为像我这样的研究人员打开了一扇大门，让我们了解自噬缺陷与神经系统疾病之间的关系。
事实上，我在乔治城大学的实验室正在研究 FDA 批准的抗癌药物，这些药物已知可以激活自噬，因为帕金森症的潜在治疗方法以及阿尔茨海默病。
自噬缺陷和神经退行性疾病
在神经退行性疾病中，有毒蛋白质会在称为神经元的脑细胞内积聚。
神经元是不可替代的。它们必须不断回收蛋白质，并将其分解成小氨基酸，以避免异常大的蛋白质累积而产生毒性。这就是自噬让它们做到的。
这个过程的工作原理是将不需要的蛋白质隔离到称为“自噬体”的管道中。然后，它们将这些蛋白质倾倒到细胞中称为“溶酶体”的部分，在那里它们被回收利用。当这个过程不能正常工作时，有害蛋白质就会积累。
无论衰老、基因突变、环境毒素、感染和异常蛋白质如何，自噬缺陷都是神经退行性疾病的常见因素。
当我的实验室检查死后的阿尔茨海默氏症和帕金森氏症患者的大脑时，我们发现自噬的分子步骤被破坏，导致有毒蛋白质的积累。
因此，如果我们能找到激活自噬或修复启动自噬的分子级联的方法，细胞就能再次清除有害蛋白质。我实验室的研究表明，某些抗癌药物确实可以做到这一点。
利用抗癌药物启动自噬
我的实验室已经证明，多种抗癌药物可以触发启动整个过程的分子级联。
具体来说，这些药物会激活一种叫做？的蛋白质。帕金参与自噬过程。因此激活 parkin 可以激活自噬，从而清除神经毒性蛋白质。
阿尔茨海默病小鼠模型的大脑中 Parkin 的表达（红色）和神经毒性蛋白的积累（绿色）。下图显示尼罗替尼治疗后激活的 parkin（红色）和同一只小鼠中蛋白质的清除（绿色）。 痴呆和帕金森病实验室，作者提供
请记住，抗癌药物的作用是杀死癌细胞，同时也会对其他细胞产生毒性。因此，我们的第一步是找出这些药物在癌细胞和神经元中的作用方式。我们在细胞培养模型中的初步观察结果令人震惊：在用几种刺激自噬的抗癌药物治疗后，培养的癌细胞死亡，而培养的神经元存活下来。
接下来，我们将毒性蛋白质引入培养的神经细胞，并用几种可激活自噬并摧毁肿瘤的抗癌药物治疗这些细胞。用这些药物治疗的细胞存活下来并清除了毒性蛋白质，而未经治疗的细胞则死亡。
细胞平衡行为
激活自噬是一把双刃剑。一方面，该过程可以清除细胞中的有毒或感染性物质。另一方面，如果自噬过程超出了“回收”和清除蛋白质的范围，它就会开始破坏细胞，导致细胞死亡。
这意味着必须小心地操作自噬以避免不可再生和不可替代的神经元死亡。
什么时候我们在动物模型上测试了这些抗癌药物为了看看我们能否在不杀死不可替代的神经元的情况下触发自噬，我们使用了极低浓度的自噬诱导药物。神经元中的自噬每天只激活三到四个小时，刚好足以清除有毒蛋白质，但不会导致细胞死亡。
后来我们在阿尔茨海默病和帕金森病的动物模型上测试了这些药物。我们发现它们可以激活自噬，清除有毒蛋白质，并逆转认知和运动缺陷。
现在，我们正在研究其他几种已知可以在低浓度下进入大脑并在痴呆和帕金森病模型中诱导自噬的药物。
它可能对人类有效吗？
基于我们在细胞和动物中的研究，我们进行了首次临床研究，以证明抗癌药物尼洛替尼对患有帕金森病伴痴呆和路易体痴呆。
结果超出了我们的预期，提供了尼洛替尼可能使这些患者受益的分子和临床证据。
我们很快将开始招募参与者进行两项 II 期试验，以测试数据的安全性和有效性。一项试验将针对帕金森氏症，另一项针对阿尔茨海默氏症。我们还在准备一项 IIa 期临床研究，其中尼罗替尼用于治疗卢伽雷氏症，博舒替尼用于 I 期研究。另一种抗癌药物帕唑帕尼将是我们下一个研究方向。
这些临床研究很大程度上得益于我们对大隅博士所描述的自噬基本生物学机制的理解。他的工作使生物学和医学更接近于找到治疗慢性和致命疾病的方法。
