DNA甲基化是生命系統中廣泛觀察到的表觀遺傳修飾，在轉錄調節、轉座元件沉默以及先天免疫中發揮多種功能。
由 DNA（灰色）和組蛋白（藍色）組成的核小體，其中單個半甲基化胞嘧啶與 CDCA7（紫色）結合。圖片來源：Kyohei Arita / Yiming Niu。
DNA甲基化是甲基附著在DNA分子胞嘧啶鹼基上的過程，是DNA表觀遺傳標記的主要方式。
表觀遺傳修飾可以充當調節基因表達的開關，並幫助生成不同的細胞類型，而無需改變潛在的 DNA 序列。例如，這就是身體確保心臟細胞中與大腦相關的基因不會被激活的方式。
因此，維持 DNA 甲基化模式對於確保每種細胞類型的正確且一致的功能非常重要。
但這並不是一件容易的事：DNA 甲基化模式會隨著時間的推移而改變，而這與多種疾病有關。
其中一種是一種罕見的遺傳性疾病，稱為免疫缺陷、著絲粒不穩定和麵部異常（ICF）綜合徵，其症狀包括反复呼吸道感染、面部異常以及生長和認知緩慢。
雖然已知CDCA7基因突變會導致ICF綜合徵，但對該基因的分子功能知之甚少。
在新的研究中，洛克菲勒大學教授 Hironori Funabiki 和他的同事發現了CDCA7 的一個獨特的功能特徵，可以確保 DNA 甲基化的準確遺傳。
研究人員發現CDCA7能夠感知真核生物中的半甲基化——這是一個重要的發現，因為長期以來人們一直認為半甲基化感知僅由一種名為UHRF1的蛋白質進行。
“這是一個令人難以置信的發現，”洛克菲勒大學科學家伊莎貝爾·瓦辛說。
“了解到CDCA7還充當傳感器，解釋了為什麼它的突變會導致ICF綜合徵等疾病，並填補了表觀遺傳學領域的一個重大空白。”
“但它也帶來了新的問題。例如，為什麼細胞需要兩個不同的半甲基化傳感器？”
東京大學研究員 Atsuya Nishiyama 表示：“我們發現，CDCA7 基因被稱為 ICF 綜合徵的致病基因，它通過與核小體上的半甲基化 DNA 特異性結合來控制組蛋白 H3 的泛素化，從而促進 DNA 甲基化。”
科學家們知道，許多酶和 DNA 結合蛋白的進入都受到染色質的限制，包括那些將甲基化引入 DNA 所必需的酶和 DNA 結合蛋白。
Funabiki教授團隊的早期研究表明CDCA7與HELLS基因編碼的蛋白質形成複合物，其突變也會導致ICF綜合徵。
HELLS 是一種所謂的核小體重塑劑，它可以暫時將 DNA 分子從核小體上解開。
“我們設想CDCA7-HELLS複合物對於幫助細胞克服緻密異染色質屏障並使DNA分子易於甲基化沉積非常重要，”Funabiki教授說。
“但是有許多不同的核小體重塑劑能夠以這種方式暴露 DNA 分子。”
“為什麼CDCA7-HELLS是唯一與DNA甲基化維持直接相關的核小體重塑複合物對我們來說仍然是個謎。”
“現在我們已經證明CDCA7專門招募HELLS到半甲基化DNA上，這終於提供了一個解釋。”
在此模型中，CDCA7 識別染色質中的半甲基化 DNA 並將 HELLS 招募到該位點，HELLS 作為核小體重塑劑將核小體滑開，從而向 UHRF1 暴露半甲基化位點。
半甲基化傳感的切換錶明CDCA7比UHRF1更能檢測緻密異染色質內的半甲基化。它還解釋了細胞需要兩種不同的傳感器。
“為了讓這些傳感器檢測半甲基化，它們必須直接、選擇性地結合半甲基化 DNA 底物，”Wassing 博士說。
“當 DNA 包裹在核小體周圍時，CDCA7 似乎能夠做到這一點。沒有它，UHRF1 就會對核小體顆粒內的半甲基化信號視而不見。”
Nishiyama 博士說：“我們的研究結果表明，CDCA7 和 HELLS 以一種不同於從頭 DNA 甲基化的機制促進 DNA 甲基化，現在我們證明了 CDCA7 HMZF 結構域特異性識別半甲基化 CpG（維持 DNA 甲基轉移酶 DNMT1 的底物），這一點得到了證實。”
“CDCA7 基因中與 ICF 疾病相關的突變廢除了其半甲基化 DNA 結合，支持了 CDCA7 檢測半甲基化的功能重要性。”
這一新的認識可能有助於闡明甲基化功能失調引起的疾病的潛在機制。
未來，他們將尋找除 DNA 甲基化維持之外的半甲基化傳感器的功能。
“由於已知某些染色體區域保留半甲基化狀態，CDCA7 對其的識別可能在基因調控和染色體組織中發揮更廣泛的作用。這是一個令人興奮的可能性，”Funabiki 教授說。
“我們的研究為開發新的 DNA 甲基化抑製劑和 ICF 綜合徵治療藥物奠定了基礎，”Nishiyama 博士說。
“人為調節 CDCA7 依賴性 DNA 甲基化的療法也可能預防癌症和衰老，並有助於延長健康壽命。”
這發現本月出現在雜誌上科學進步。
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伊莎貝爾·E·沃辛等人。 2024.CDCA7是真核生物中進化保守的半甲基化DNA傳感器。科學進步10（34）；二：10.1126/sciadv.adp5753
本文基於洛克菲勒大學的新聞稿。
