丙戊酸 - 一種通常用於治療的藥物癲癇和雙相情感障礙 - 如果懷孕期間患有出生缺陷和發育障礙，但長期以來一直是個謎的原因。現在，在一項使用小鼠和人體組織的研究中，科學家發現藥物將一些胚胎細胞鎖定在無法正確生長或分裂的懸浮狀態下。
通過強迫關鍵幹細胞進入該狀態，稱為衰老，丙戊酸可能會破壞腦根據研究（6月14日）在《雜誌》上發表的研究，子宮的發展，因此引起認知和發育障礙。PLOS生物學。該研究作者在報告中指出，估計有30％至40％的嬰兒在子宮中受到該藥物的嬰兒會出現認知障礙或自閉症譜系障礙，並且這些實驗室研究暗示了為什麼會發生這種情況。
在受影響兒童的一部分中，丙戊酸暴露也會導致大腦以外的先天缺陷，包括心畸形和脊柱裂，其中一部分脊柱形成不正確，因此使脊髓暴露出來。但是，這項新研究表明，這些物理出生缺陷雖然也與丙戊酸相關，但與認知障礙的機制不同。
小鼠和迷你腦
根據在線醫療數據庫，當作為癲癇或躁鬱症的治療方法時，丙戊酸會以多種方式影響身體Statpearls。例如，藥物會改變大腦中某些化學信使的水平，並在任何給定時間都可以在細胞中打開基因。
丙戊酸在1960年代首次作為一種抗驚厥藥，但到1980年代，該藥物與先天缺陷的聯繫變得顯而易見，根據BBC新聞。以後的研究在囓齒動物中 和猴子建議，在懷孕的頭幾週服用時，該藥物可能會破壞最早的階段神經系統形成。這種不適似乎發生在“神經管”（後來變成大腦和脊髓）的空心管的時代，形成並閉合。在人類胚胎中，通常是在懷孕的第四周和第六週之間根據疾病控制與預防中心(疾病管制署).
為了了解丙戊酸如何與這種發展的早期階段混亂，凱斯和他的同事將小鼠胚胎暴露於該藥物中。這些裸露的胚胎的神經管通常無法關閉，後來在發育中，胎兒小鼠的頭和大腦異常小。
暴露於丙戊酸的囓齒動物細胞攜帶僅出現在衰老細胞中的酶。同一酶在健康，未暴露的小鼠細胞中沒有出現。這些衰老的標記特異性出現在暴露的神經上皮細胞中，這種干細胞後來產生腦細胞。
為了檢查丙戊酸是否可以觸發人類細胞的衰老，該團隊使用人神經細胞的3D簇（稱為大腦器官）進行了類似的實驗。這些類型類似於微型人類大腦，因為它們的結構和功能與全尺寸器官相似。研究人員將類器官暴露於丙戊酸，發現該藥物將類器官的神經上皮細胞推向衰老，就像在小鼠胚胎中一樣。
凱斯說：“這對我們來說是非常不錯的驗證，能夠設置和測試器官，然後看到我們看到的衰老完全相同。”而且，由於丙戊酸暴露將類器官的神經上皮細胞推入了懸浮狀態，因此暴露的類器官比未暴露於該藥物的類器官小得多。
丙戊酸如何將細胞推入衰老？該團隊發現，它可以從一個特定的基因中製動剎車，該基因通常在整個胚胎開發過程中保持不活躍。
該基因編碼稱為p19arf的分子，該分子通常在成年期變得活躍，並有助於清除體內癌細胞和衰老的細胞。儘管對成年人有幫助，但該分子在胚胎中的存在促使關鍵細胞進入衰老並破壞神經系統的發展。
當團隊時基因改造小鼠使它們無法產生P19arf，囓齒動物對丙戊酸的某些作用變得不滲透，並且小鼠的大腦能夠生長到正常的大小。但是，小鼠仍在其脊髓中出現畸形，這表明丙戊酸通過不同的機制導致這些缺陷。
“我認為同時利用人體器官和小鼠模型系統是研究的優勢，” Precision環境健康中心和貝勒醫學院的其他各個系的教授Richard H. Finnell說，他沒有參與研究。他在一封電子郵件中告訴Live Science，該器官實驗證實了哪些基因受丙戊酸暴露影響，小鼠模型揭示了該藥物的作用如何在持續的妊娠中展開。
但是，“我們的模型有很多警告，”凱斯說。
例如，小組在短時間內將其小鼠和類器官暴露於幾種高劑量的丙戊酸中，而在現實生活中，患者在更長的時間內始終服用較低劑量的藥物。基斯說
換句話說：儘管研究中的小鼠和類器官表明其神經上皮細胞的大部分衰老，但對人類胚胎的影響可能會更加斑駁。他說：“因此，孩子最終將在某些細胞中出生一些缺陷，從理論上講，這會導致認知和行為缺陷。”
凱斯說，將來，該團隊希望通過丙戊酸方案重複實驗室實驗，從而更準確地反映了現實世界中的暴露，這意味著低劑量和長期的暴露。這些實驗以及深入的遺傳分析應揭示丙戊酸暴露如何影響人類胚胎的更多細節。
最初發表在現場科學上。
