结核病是人类最大的传染病杀手，它是由细菌引起的，这些细菌通常会影响肺部，但也会影响身体的许多其他器官。 2021年左右1060万人全世界都患有结核病 (TB)，160 万人死于该病。
然而，大约 95% 感染导致结核病的细菌的人并未患病。他们的免疫系统成功地消灭了这种细菌。
我和我的同事感兴趣的是，是什么让一些人容易感染结核病，而另一些人却似乎受到了保护。我们使用斑马鱼来研究这种疾病，因为它们的免疫系统与人类的免疫系统有许多相似之处，并且可以在实验室中操纵它们的基因。
在我们的最新研究，发表在在线期刊上美国国家科学院院刊，我们使用这种操作来证明许多德系犹太人携带的基因使他们患罕见疾病的风险更高，也有助于保护他们免受结核病的侵害。
我们的团队有以前发现的细胞中某些酶发生基因突变的斑马鱼变得更容易感染结核病。这些酶存在于细胞的溶酶体中，溶酶体是分解不需要的物质（包括蛋白质和脂肪）的成分。当这些酶的产生减少时，可能会导致有毒物质的积累。
巨噬细胞是一种容易受到这种堆积影响的细胞，这种细胞会“吃掉”有毒物质，包括细菌和废物。在溶酶体疾病中，巨噬细胞移动缓慢并变大，因为它们在溶酶体中积聚未消化的物质，从而降低了它们抵抗感染的能力。
巨噬细胞需要快速移动来攻击入侵的细菌。他们名字的意思是“大胃王”，而这正是他们所做的。但由于溶酶体疾病，它们无法分解所吃的食物，这使它们变得浮肿、行动迟缓，无法履行职责。
抗感染
然而，当我们的团队对斑马鱼进行基因改造来模拟其中一种溶酶体疾病，即戈谢病（发音为 go-SHAY）时，我们发现了一些非常出乎意料的事情：这些鱼对结核病具有抵抗力，而不是易感。
戈谢病是一种罕见疾病，可能影响任何人，但德系犹太人中的发病率相当高 - 大约八百分之一的新生儿。在大多数情况下，这种疾病可能相对较轻，症状包括脾脏和肝脏肿大以及贫血。
大约三分之二携带两个最常见基因变异拷贝的人不知道自己是携带者。
我们培育了带有导致德系犹太人戈谢病的基因变异的斑马鱼，正如预期的那样，它们的巨噬细胞变得增大，并且无法分解一种称为鞘脂的不寻常脂肪。
然而，当这些鱼接触结核病时，我们惊讶地发现它们对感染具有抵抗力。
这种对感染的抵抗力的原因是由于戈谢病巨噬细胞中积累的脂肪化学物质。人们发现这种脂肪化学物质可以作为一种溶剂，通过破坏结核菌的细胞壁，在几分钟内杀死它们。
这些鱼在不知不觉中让我们陷入了人类遗传学领域一直在进行的争论几十年来：德系犹太人——我们知道他们患戈谢病的风险要大得多——是否在某种程度上不太可能感染结核病？答案似乎是肯定的。
散居海外的德系犹太人经历了几个世纪的迫害，常常被迫居住在贫民窟并从一个国家迁移到另一个国家。他们很容易感染结核病，而结核病在生活条件较差和人口稠密的城市地区传播得更广泛。
这些基因变异会增加患戈谢病的风险，但它们也有助于预防结核病，从而赋予它们选择性优势——也就是说，使变异更有可能代代相传，从而在人群中传播。
在携带遗传变异的群体中也可以看到类似的现象保护他们免受疟疾的侵害但当存在多个拷贝时，会导致有害的贫血甚至镰状细胞病。
然而，与镰状细胞性贫血的例子不同，只有携带两份戈谢基因变异拷贝（父母各一份）的人才有可能免受结核病的侵害。这是因为拥有一个“健康”基因会产生足够的酶来清除杀菌脂肪化学物质，使其不会积聚。
这一发现可能为结核病的新疗法提供线索。模仿戈谢病影响的药物——特别是作为溶剂的脂肪化学物质的积累——可能有助于全球抗击结核病。
拉丽塔·拉马克里希南，教授，微生物学，剑桥大学和劳拉惠特沃斯，医学系集团实验室经理，剑桥大学
