1906 年，精神病学家和神经解剖学家阿洛伊斯·阿尔茨海默 (Alois Albert)报道德国蒂宾根精神科医生聚会上提出“大脑皮层一种特殊的严重疾病过程”。
该病例是一名 50 岁的女性，她患有记忆丧失、妄想、幻觉、攻击性和意识混乱，所有这些症状都恶化了，直到五年后她英年早逝。
在尸检中，阿尔茨海默发现她的大脑上有明显的斑块。这些斑块（β-淀粉样蛋白团块）仍然被认为是导致疾病。
然而，这个理论有两个主要问题。
首先，它并不能解释为什么许多受试者（甚至老年人）在没有任何神经系统症状（例如记忆丧失）的情况下，大脑中却存在斑块。
第二，减少这些斑块的药物尚未成功——最近的一个例外，但稍后会详细介绍。
当β-淀粉样蛋白以斑块（不溶性团块）的形式积累时，在大脑中发挥重要功能的原始可溶性蛋白质就会被消耗和丢失。
一些研究表明，可溶性β-淀粉样蛋白（称为β-淀粉样蛋白42）水平降低会导致患者的临床结果更差。
在一个最近的研究，发表于阿尔茨海默病杂志，我们研究了大脑中斑块的数量还是剩余的 β-42 淀粉样蛋白的数量对于阿尔茨海默病的进展更重要。
为了回答这个问题，我们研究了一组具有罕见遗传基因突变的人的数据，这种突变使他们面临患阿尔茨海默病的高风险。参加者来自显性遗传阿尔茨海默病网络队列研究。
我们发现β-淀粉样蛋白42（β-淀粉样蛋白的功能形式）的消耗比斑块（β-淀粉样蛋白的不溶性团块）的数量更有害。
参与者平均进行了三年的随访，我们发现那些脑脊液（大脑和脊髓周围的液体）中淀粉样蛋白-β 42 含量高的人受到了保护，他们的认知在研究期间得到了保留。
这与许多研究相一致，这些研究表明淀粉样蛋白 42 在记忆和认知。
这也是相关的，因为我们研究了患有阿尔茨海默病的基因突变人群，这一群体被认为提供了最有力的证据支持β淀粉样蛋白斑块有害的观点。
然而，即使在这一组中，脑脊液 (CSF) 淀粉样蛋白 42 水平较高的人仍保持认知正常，无论大脑中斑块的数量如何。
还值得一提的是，在一些罕见的遗传性阿尔茨海默病中，例如，所谓的大阪基因突变或北极突变的携带者，人们可能会患上β-42淀粉样蛋白水平较低且没有可检测到的斑块的痴呆症。
这表明斑块并不是导致他们痴呆的原因，但β-42淀粉样蛋白水平低可能是原因。
Lecanemab——最近的一个例外
我们的研究结果将如何影响阿尔茨海默病的药物开发和临床试验？直到最近的试验乐卡奈单抗， 一个减少斑块的药物，所有治疗阿尔茨海默病的药物试验都失败了。
一些药物旨在降低淀粉样蛋白 β 42 的水平，其原理是如果正常蛋白质的水平降低，患者就会积聚更少的斑块。不幸的是，这些药物常常使患者的病情恶化更糟。
最近有报道称 Lecanemab 在减少认知能力下降方面具有微小但显着的效果。根据以前的研究，这种药物会增加脑脊液中淀粉样蛋白-β 42 的水平。
这再次符合我们的假设，即正常淀粉样蛋白的增加可能是有益的。
当 Lecanemab 试验结果公布时，我们将会了解更多信息。目前，我们所拥有的只是一个新闻稿来自药物制造商。
我们认为，未来的试验重点关注淀粉样蛋白 β 42 的水平，以及增加其水平并将其恢复到正常值是否有益，而不是针对其去除，这一点很重要。
这可以通过使用类似于淀粉样蛋白 42 的蛋白质（即所谓的“蛋白质类似物”）来实现，但它们的聚集程度比天然蛋白质要少。
这种活性蛋白质替代方法可能成为治疗阿尔茨海默病和其他蛋白质聚集疾病的一种有前途的新途径，例如和运动神经元疾病。
安德里亚·斯图奇奥，医学博士，博士生，临床神经科学，卡罗林斯卡学院;为了战争伊扎特，研究科学家，检验医学，卡罗林斯卡学院， 和萨米尔·埃尔·安达卢西，教授，检验医学，卡罗林斯卡学院
