丙戊酸——一种常用来治疗的药物癫痫和双相情感障碍——如果在怀孕期间服用，可能会导致出生缺陷和发育障碍，但其原因长期以来一直是个谜。
现在，在一项使用小鼠和人体组织的研究中，科学家发现这种药物会将一些胚胎细胞锁定在悬浮状态，使它们无法正常生长或分裂。
通过强制键细胞进入这种状态，称为衰老，丙戊酸可能会破坏脑根据周二（6 月 14 日）发表在该杂志上的这项研究，子宫内发育会受到影响，从而导致认知和发育障碍公共科学图书馆生物学。
据估计，在子宫内接触该药物的婴儿中有 30% 至 40% 会出现认知障碍或研究作者在报告中指出，这些实验室研究暗示了为什么会发生这种情况。
在一部分受影响的儿童中，丙戊酸暴露还会导致大脑以外的出生缺陷，包括心畸形和脊柱裂，其中部分脊柱无法正常形成，从而使脊髓暴露在外。
然而，法国斯特拉斯堡遗传学、分子和细胞生物学研究所的团队负责人 Bill Keyes 表示，这项新研究表明，这些身体出生缺陷虽然也与丙戊酸有关，但其引发机制与认知障碍不同。该研究的资深作者告诉《生活科学》杂志。
小鼠和迷你大脑
根据在线医学数据库，当丙戊酸用于治疗癫痫或双相情感障碍时，它会以多种方式影响身体统计珍珠。例如，药物会改变大脑中某些化学信使的水平，并改变细胞中在任何给定时间可以打开的基因。
丙戊酸在 20 世纪 60 年代首次作为抗惊厥药物上市，但到了 20 世纪 80 年代，该药物与出生缺陷的联系变得明显，据英国广播公司新闻报道。
后来的研究在啮齿动物中 和猴子表明，在怀孕的最初几周服用该药物可能会破坏妊娠的最早阶段神经系统形成。
这种混乱似乎发生在“神经管”——一种中空的组织管，后来成为大脑和脊髓——形成和关闭的时候。在人类胚胎中，这通常是在怀孕的第四周到第六周之间，根据疾病控制和预防中心的数据（CDC）。
为了了解丙戊酸如何影响这一早期发育阶段，凯斯和他的同事将小鼠胚胎暴露于该药物中。这些暴露的胚胎的神经管经常无法闭合，在发育后期，胎鼠也长出了异常小的头部和大脑。
接触丙戊酸的啮齿动物细胞携带的酶只出现在正在衰老的细胞中；同样的酶并没有出现在健康的、未暴露的小鼠的细胞中。这些衰老标志物特别出现在暴露的神经上皮细胞中，神经上皮细胞是一种随后产生脑细胞。
为了检查丙戊酸是否会引发人类细胞衰老，研究小组使用人类神经细胞的 3D 簇（称为脑神经细胞）进行了类似的实验。。
这些类器官类似于微型人脑，其结构和功能与全尺寸器官相似。研究人员将类器官暴露于丙戊酸中，发现该药物促使类器官的神经上皮细胞衰老，就像在小鼠胚胎中一样。
“这对我们来说是一个非常好的验证，让我们能够建立和测试类器官，然后看到我们在完全相同的细胞类型中看到衰老，”凯斯说。而且由于丙戊酸暴露将类器官的神经上皮细胞推入悬浮状态，因此暴露的类器官比未暴露于药物的类器官要小得多。
丙戊酸到底是如何推动细胞衰老的？研究小组发现，它会拉断一个特定基因的刹车，该基因通常在整个胚胎发育过程中保持不活跃状态。
该基因编码一种名为 p19Arf 的分子，该分子通常在成年后变得活跃，有助于清除体内的癌细胞和衰老细胞。尽管该分子对成年人有帮助，但胚胎中的该分子会促使关键细胞衰老并扰乱神经系统的发育。
当球队转基因小鼠体内无法产生 p19Arf，啮齿动物变得不受丙戊酸的某些影响，并且小鼠的大脑能够生长到正常大小。
然而，这些小鼠的脊髓仍然出现畸形，这表明丙戊酸通过不同的机制导致这些缺陷，凯斯说。
“我认为利用人类类器官和小鼠模型系统是这项研究的优势，”贝勒医学院精密环境健康中心和其他多个部门的教授理查德·H·芬内尔（Richard H. Finnell）说，他没有参与这项研究。在研究中。
这他在一封电子邮件中告诉《生活科学》，实验证实了哪些基因会受到丙戊酸暴露的影响，小鼠模型揭示了该药物在怀孕期间如何发挥作用。
尽管如此，“我们的模型有很多警告”，凯斯说。
例如，研究小组在短时间内将小鼠和类器官暴露于多次高剂量的丙戊酸，而在现实生活中，患者在较长的时间内始终服用较低剂量的药物。
凯斯说，实验中的高剂量、短期治疗方案可能会在小鼠和类器官细胞中引发“夸大”的效果，而这种效果在人类胚胎中不一定会匹配。
换句话说：尽管研究中的小鼠和类器官的大部分神经上皮细胞出现衰老，但对人类胚胎的影响可能会更加分散，他说。
“因此，孩子出生时最终会在某些细胞群中出现一些缺陷，”他说，从理论上讲，“这会导致认知和行为缺陷。”
凯斯说，未来，该团队希望用丙戊酸方案重复他们的实验室实验，以更准确地反映现实世界的暴露情况，这意味着低剂量和长期的方案。
这些实验以及深入的遗传分析应该揭示丙戊酸暴露如何影响人类胚胎生长的更多细节。
上图说明：在子宫内暴露于丙戊酸的小鼠胚胎会出现与人类胚胎相似的出生缺陷。这张照片中最左边的小鼠胚胎没有接触药物，但右边的两个胚胎却接触了药物。中间的胚胎有小头畸形（小头），最右边的胚胎有外脑畸形（大脑的一部分暴露在外）。
相关内容：
