微生物宣言：全球努力了解微生物组（Kavli圆桌会议）

一个插图幽门螺杆菌幽门螺杆菌细菌（图片来源：www.royaltystockphoto.com/shutterstock.com）

艾伦·布朗（Alan Brown）是一位作家和博客作者卡夫利基金会。阅读更多关于卡夫利专家声音着陆页。布朗向现场科学贡献了这篇文章专家声音：专家和见解。

微生物很快就会成为世界上大科学榜首。去年年底，来自美国50个机构的科学家联盟提出了“统一的微生物组倡议”，这是一种促进我们对微生物组的理解，单细胞生物（例如细菌，病毒和真菌）的社区的全国性努力。

研究人员希望以统一的重点微生物不仅可以治愈传染病并降低抗生素耐药性，但还恢复了耗尽的农田，减少肥料和农药的使用，并生产新的燃料和碳基化学物质。

实现雄心勃勃的目标将需要同样雄心勃勃的努力来开发新的工具和协作，这是基于微生物DNA，蛋白质和代谢物的突破性的基础。这样的分析表明微生物社区可能会多样化，包括数十万种不同的微生物物种，都相互作用。在人类的肠道中，这些微生物有助于消化，但它们也可能影响肥胖，过敏甚至大脑发育。除了我们的身体之外，微生物还创造了地球丰富的氧气气氛，并使植物和海洋生命蓬勃发展。

尽管当今的工具可以告诉我们有关微生物群落中分子的大量信息，但他们无法解释这些分子的功能以及它们如何使微生物共同起作用。只有在这种理解水平的情况下，科学家才能利用微生物组来改善人类健康和环境。

最近，卡夫利基金会（Kavli Foundation）主持了一个Google+聚会场所，介绍了大自然的微生物组的潜力以及我们如何利用它。参与者包括：

珍妮特·詹森（Janet Jansson）是太平洋西北国家实验室（PNNL）的地球与生物科学局的首席科学家，也是能源部生物系统科学部PNNL研究领导的领导者。她协调了PNNL的两个生物学计划：过渡中的微生物组（MINT）研究气候和环境变化如何影响自然和人类微生物组以及DOE基础科学焦点领域的倡议，微生物社区设计原理。

罗布·奈特是美国肠道项目这是一个开放访问项目，可调查消化系统的微生物组及其影响人类健康和发展。他在加州大学圣地亚哥大学医学院和计算机科学与工程系任命，在那里他开发了生物信息学系统来对大量生物学数据进行分类和解释。

杰夫·米勒（Jeff F. Miller）是加利福尼亚纳米系统研究所的主任，多学科研究组织，也是该财团的相应作者科学纸。米勒总部位于加利福尼亚大学洛杉矶分校，持有纳米系统科学的弗雷德·卡夫利（Fred Kavli）主席并且是微生物，免疫学和分子遗传学的教授。

以下是讨论的修改成绩单。参与者已经进行了编辑和更改，以阐明在实时网络广播中录制的口头评论。

卡夫利基金会：所以，让我们从一个问题开始。微生物组研究中发生了寒武纪爆炸。十年前，微生物几乎不在地图上。去年，有25,000篇论文包含该学期。为什么现在发生这种情况？仅仅是因为我们可以阅读微生物DNA，还是其他技术使它成为可能？

杰夫·米勒：有很多因素聚集在一起引起这种兴趣的爆炸。当然，一个是快速测序DNA的能力。在过去的10年左右的时间里，我们看到了一系列技术，使我们能够以增加分辨率和复杂性来表征微生物群落。但是，一路上我们也遇到了许多瓶颈。解释大量测序数据是其中一种瓶颈之一。

罗布·奈特：我同意。我认为，DNA测序工具的结合实际上是便宜得多的，而包括我们开发的工具包在内的计算工具则使信息更容易被广泛的用户社区访问。我认为，我们将来会看到的是一种工具，这些工具将超越物种或基因清单的清单，而是对这些物种和基因的运作方式提供了更多的见解。但这将需要软件和知识库的更多额外开发才能使用该软件。

TKF：珍妮特，您对此还有其他想法吗？

珍妮特·詹森（Janet Jansson）：是的。通过DNA测序，我们获得了有关微生物组成的信息，但是知道这些微生物在做什么也很有趣。例如，如果我们能够理解它们的蛋白质或代谢物成分，我们可以更好地了解他们在不同种类的栖息地和体内所做的事情。这些领域有很多发展，但是这些工具仍然落后于测序技术。

TKF：那么，我们是否需要一个主要的计划，一个统一的微生物组计划来开发这些功能？我们不是在现有技术的基础上还是需要发明根本新型的科学类型？

磨坊主：可能的答案是“两者”。肯定有很大的进步空间，从而导致更好的测序技术等。但是我们还需要同时飞跃。

该领域的发展迅速。但是，我们达到了一个与当前技术的局限性有关的高原。我们需要能够实时看到它们居住的微生物社区。我们想知道他们在做什么。他们表达什么基因？他们正在制造什么蛋白质？它们合成了什么代谢物？他们如何互相反应及其环境？

然后，我们需要能够获取所有这些数据并以一种使我们提出问题并提出可以测试，伪造或证明正确的新假设的方式来解释它。

这些真的是高命令。他们不仅需要新技术，还需要工程，物理和化学方面的合作者，以及生活科学，环境科学，计算机科学等。

TKF：我对它的计算机科学方面感到好奇。罗布，您有一个联合任命圣地亚哥的医学院和计算机科学系。这么艰巨吗？我的意思是，我们有大数据。我们还需要更多吗？

骑士：嗯，问题在于，大数据和魔术不是完全相同的事情。在算法方面需要发生很多进步。通常，机器学习和通用算法将为您提供一个特定科学问题的良好但不理想的答案。而且，您在开始时可以将这些算法量身定制到您的特定问题上的信息越多，您会做的越好。

另一件事是，尽管我们正在生产大量数据，但我们仍然受到数据量的限制（还不够），并且由于我们解释它的能力。现在，许多人面临的问题是他们收集了很多微生物社区信息。他们有一千多种他们不了解的物种。他们列出了一百万个他们不了解的基因。然后，他们将使用元文字组学或元蛋白质组学或代谢组学测量其他类型的分子，在这种情况下，它们再次创建了也不理解的非常大的清单。

但是，即使有了所有这些数据，我们仍然受样本数量的限制，以及我们注释和理解这些实体的能力。对于现有算法，当我们获得更多数据时，可以更有效地应用，从根本上讲，这两种算法都可以更有效地应用，从根本上讲，新的算法以及新的计算方式，从根本上改变了我们对计算本身的看法。

TKF：挑战的一部分是，我们需要一种更好的方法来使我更接近我前面提到的隐喻城市的居民。好像我们正在从太空看那个城市，并在我们甚至看不到这些人时试图找出人们的角色，不是吗？

骑士：比这更糟糕。您正在不明飞行物中飞出那里，您只需占用那个城市的很大一部分，将其磨碎，看所有的DNA和化学物质，然后尝试理解它。这可能是理解城市的有效或无效的方法。您将了解正在进行的一些化学过程以及表达的一些基因。但是，您不会学到很多有关社会学或这些生物如何交流的知识。

詹森：是的，解决该问题的另一种方法是使用更简单的模型社区。这样，如果我们没有工具和数据工具来应对这些高度复杂的社区，那么至少有一个模型社区，可以让我们研究特定的互动。

TKF：换句话说，研究更简单的东西更容易？

詹森：是的，至少现在。完整的社区是地球上微生物的一些最多样化的栖息地。我们的数据非常多，以至于我们不受生产的数据量的限制，而是受我们处理数据的能力的限制。即使使用超级计算机，只需数周（即使不是几个月），只需通过我们的计算机运行所有数据。

骑士：在所有应有的尊重下，我认为我们仍然有限，因为我们没有足够的样本。

因此，就像我们有五张照片一样，我们将它们以越来越高的分辨率拍摄。这会产生很多数据，但不足以创建电影。我们真正需要的是100,000帧。无论我们从少量的框架中获得的更多信息，我们将永远无法将这部电影放在一起。

因此，这是我们面临的很多。目前，处理每个样本是如此昂贵，很难获得足够的样品。这确实是为什么我们需要能够更快，更便宜得多的微生物读取微生物的原因。而且，我们还需要使用越来越高的分辨率技术，以获取有关互动方式的完整电影。

詹森：我同意我们需要更多样本。但是即使那样，也很难从一个样本中处理信息。

磨坊主：正确的。实际上，我们知道我们在这些社区中发现的大约一半基因的功能。在我们认为的一半中，误导性和不当背景注释的数量也很重要。因此，我们正在尝试将难题与一些作品一起放在一起。而且，如果您看小分子，这种情况甚至更糟。在典型的微生物群落图中发现的已知结构中约有2％的代谢产物。这两百分之一的只有一小部分是在已知的生化途径上。因此，我们需要更多信息。

TKF：这些代谢物参与细菌消化。他们是细菌如何相互沟通的吗？

磨坊主：是的，他们的交流方式以及如何获得能量。它们是他们释放的废物，也是它们用于与其他微生物竞争并与环境互动的小分子。还有许多其他尚未发现的东西。这些小分子是微生物群落的语言。

TKF：对所有这些听起来都像一个强大的研究项目。但是，假设您今天有这些工具。您想学习什么？杰夫，您研究引起疾病的细菌的演变。您会用这些工具做什么？

磨坊主：男孩，很棒的问题。我认为，进步的主要领域 - 并且已经取得了一些进步 - 是将一个社区的想法可能有些稳健但对环境或主机的真正最佳选择，以便它具有更有益的特性和更少的非益生属性。

这样做确实需要了解管理社区组成，鲁棒性，对变化的反应等的生态原理。因此，能够重新编程微生物社区确实是我们的最终目标之一。

人们可以想象，沿着这条路有各种各样的步骤。但是我们正处于能够做到这一点的早期阶段。因此，如果我选择一件事要学习，那就是了解如何对微生物群落的建造良好，以使预测性可靠，重新设计这些社区以优化其功能。

TKF：非常有趣。珍妮特（Janet），我知道您在人类微生物组工作中进行了合作。但是，您还在研究环境变化如何影响阿拉斯加永久冻土和墨西哥湾的微生物中的声誉。您学到了哪些类型的东西，什么新工具会告诉您您还不知道？

詹森：对于环境研究，我们想了解事件，例如海湾深水地平线漏油或因阿拉斯加全球变暖而导致的永久冻土融化，正在影响微生物及其在这些系统中执行的过程。

随着墨西哥湾溢油的影响，我们有生物在溢出过程中富集，并且能够降解油。从这个角度来看，这很有趣。

在永久冻土中，我们拥有巨大的碳储备，目前被困在该环境中。那么，随着多年冻土融化和微生物开始变得活跃并降解碳，该碳会发生什么呢？他们是否将更多的二氧化碳释放到大气中，并使全球变暖过程变得更糟？从非常基本的角度来看，我们需要了解这些微生物在做什么。

TKF：很好。我想提出一些听众的问题。您知道，微生物群突然出现在新闻中，有几位听众想知道有望改善我们的健康并通过改变微生物组来治愈某些条件的产品。罗布，您已经学习了一段时间的美国肠道。我们是否对微生物组了解足以使任何人提出这种主张？

骑士：是的，但是到目前为止，这仅限于很少的人。例如，里面有一篇非常好的纸细胞以色列魏兹曼科学学院的Eran Segal和Eran Elinav撰写。它表明，根据您的微生物组，您可以预测哪些食物会对您的血糖产生好或坏影响。到目前为止，缺点是他们只能在以色列人口中这样做，例如，食品库存与您在美国看到的东西有所不同。但是，该技术即将到来，并非常迅速地改进。

就益生菌的发展而言，没有很多证据表明益生菌可以改善人类的一般健康，尽管小鼠有一些有趣的数据。另一方面，在经过良好的随机对照试验中已经对临床研究进行了相当数量的益生菌。对于许多疾病，例如肠易激综合征，抗生素后腹泻等，市场上有特定的益生菌已在临床上得到验证。

但是，这有点像药物，某些益生菌对特定疾病有益，但您通常应该服用的东西。就像您对药物的期望一样，大多数人在大多数情况下都不需要服用大多数益生菌，或者至少没有到目前为止所研究的益生菌。因此，我认为可以公平地说，公众热情大大超过了实际证据。但是，这种热情有一些证据。

TKF：杰夫，未来呢？我们将能够治愈疾病吗？我能否加快我的微生物组的代谢，以便我可以吃冰淇淋并且永远不会获得盎司？

磨坊主：当您查看那里的益生菌时，它们会返回。他们起源于粮食生产，发酵，奶酪制作和其他过程。所以问题是，他们是否有健康益处？结果通常是模棱两可的。

但这与我们现在所知道的内容大不相同，问，好吧，您将如何设计或重新设计该系统？小细菌的少量财团是否是减少脂肪组织并随着饮食增加肌肉质量的好方法吗？因此，正如Rob所说，我们尚未到达我们对微生物组现代了解现在在市场上的益生菌的地步。但是这样做的潜力肯定是在那里。

因此，要回答您的问题，它可以治愈传染病。一个很好的例子是艰难梭菌- 诱导的腹泻，是由抗生素引起的。我们知道的最好的方法是从健康的供体中移植粪便微生物组。它的效率约为90％，因此我们知道它可以起作用。这是非常粗略的，因此现在的问题是如何通过更精致的科学来改善它，而不是击中经验测试。

骑士：重要的是要记住，这不仅是为了未来。现在有人活着走来走去，如果他们没有接受粪便微生物组的移植，他们将死亡。这确实是一项目前有效的技术，现在正在临床上应用。我们需要做的是完善它。但这不是将来的东西，今天就在这里。 [身体虫：关于您的微生物组的5个令人惊讶的事实这是给出的

TKF：这打开了一些非常有趣的问题。我们发现的关于人类微生物组的一件事是，它影响了从大脑发育和肥胖到行为的各种事情。这些是定义我们是谁的东西。现在，我们正在谈论可能合成人工微生物组。这引发了一些道德问题，不是吗？

磨坊主：确实。道德是一个巨大的区域。无论我们是在谈论多年冻土，农业还是人类胃肠道，“不伤害”是第一位校长。因此，用作药物的重新设计微生物群的要求必须严格和精心控制。显然，安全将成为第一个问题。

但这很复杂，因为这些是动态系统。问题是，任何变化会持续多长时间？还有什么会改变制作这些扰动等的结果？因此，在尝试大规模设计和操纵之前，我们需要更多地了解更多。

TKF：珍妮特，您学习生态学。您能想象使用微生物组的大规模生态干预吗？

詹森：在解决这个问题之前，我只想回到我们先前关于益生菌的讨论。除了更改微生物组外，我们还可以通过投入的食物来影响它。这也是有时成功的策略，尽管不太了解。它不是益生菌，而是称为益生元。例如，您可以食用所谓的抗性碳水化合物或淀粉，这并不容易消化。因此，它可以使您的肠道相对完整。这使您的肠道中的微生物可以消耗和发酵，这对结肠健康是有益的。

至于实际对生态系统进行大规模操纵，这当然很困难。有人谈论过通过添加铁，缓冲或减轻二氧化碳浓度增加的影响来施肥的海洋。但是，当涉及多年冻土时，如何防止被困在那里的碳的降解呢？这很困难。但是，通过了解那里的生物的类型以及在永久冻土确实开始解冻时变得活跃的生物的知识，我们至少可以预测这些变化的含义。

骑士：只是为了依靠珍妮特所说的话，重要的是要记住，我们已经通过农业对大部分地球的土壤和人类微生物组进行了重新设计。我们将它们带入了没有先例的国家。

问题是我们根本不了解我们在做什么，或者我们对这些微生物的影响是什么。因此，这并不是我们不能改变它们。我们已经在改变它们。并已经改变了它们。问题更重要的是，“我们可以以更细微和有指导的方式改变它们，在这里我们可以更好地理解在微生物组层面而不是工业或职业层面的方式改变它们的方式？”

TKF：我们已经谈论过影响发展和行为的微生物组。这些是决定我们个性的事情。长期以来，研究人员认为我们的基因构成决定了这些事情。我们了解微生物组与基因组之间的相互作用吗？珍妮特（Janet），你摇摇头，所以为什么不开始。

詹森：我可以告诉你，这是现在真正的研究领域。我的小组和其他几个小组正在尝试建立宿主的基因组和微生物组之间的联系。我可以说，初步证据 - 有一些出版物主要在研究鼠标模型 - 表明有一个链接。罗布（Rob）采取了更历史的观点，研究了不同类型的人群以及祖先生活方式对微生物的影响。罗布，也许你想对此发表评论？

骑士：是的。我们知道，在小鼠和人类中，尤其是饮食和卫生等生活方式行为都比宿主遗传学更大。这是事实，即使宿主遗传学仍然对微生物组的特定特征具有高度统计学上的显着影响，包括有趣的是与人类肥胖相关的特征。

磨坊主：为了在罗布所说的话中添加一件事，我们很久以来就已经与微生物社区进行了协调智人。我们的基因组中只有大约十二个基因来消化复杂的碳水化合物。我们胃肠道中的微生物群带来了数百个为我们做到这一点的基因。因此，当我们吃健康的高纤维饮食时，我们真正做的就是依靠这些微生物财团来为我们消化这种食物，以便我们可以采用一些产品并将其用于能量和其他目的。