人类细胞激酶组包含 500 多种激酶，占我们所有基因的近 2%。目前无法测量任何细胞整个蛋白质组的磷酸化状态，甚至磷酸化潜力。另一方面，线粒体仅使用 25 种激酶。此外，它们的整个蛋白质组仅包含 1,136 种蛋白质，至少根据最新版本的。
由于线粒体保留了许多所谓的中心法则以及在细胞质和细胞核中发现的其他关键代谢过程的自身版本，它们代表了宿主细胞更易于处理的微观世界。鉴于这些事实，现在是时候问：我们现在可以完全理解线粒体激酶组中所有相互作用的范围吗？
在最近的一篇期刊评论中生活研究人员定义了线粒体蛋白质领域的当前最新进展蛋白质组学研究表明，约 40% 的细胞器蛋白质组在翻译后被激酶修饰。线粒体磷酸化状态的精细补偿是否能提供可操作的知识（或使堡垒在错综复杂的数据中崩溃）的关键在于它能告诉我们有关健康和疾病的信息。换句话说，线粒体激酶组目前揭示了什么，就可能帮助解决癌症、糖尿病、心脏功能障碍、衰老和神经退行性疾病或罕见疾病而言？
首先，我们想知道几件事。激酶的位置，无论是在基质中，还是在内部或或膜间隙中的蛋白，揭示了它可能作用于哪些伙伴。通常，人们可以通过观察特定的线粒体定位序列 (MLS) 来确定进入线粒体的模式，该序列将它们定位到不同膜上的特定转运体上。不幸的是，大多数线粒体激酶甚至没有任何 MLS 可言，因此它们必须找到更有创意的方法来进入线粒体。
例如，一些激酶会劫持嵌入外膜的蛋白质，并利用它们作为支架最终通过。胞浆 Jun N 端激酶以这种方式与膜结合的 Sab 蛋白相互作用，而 Sab 蛋白本身是 p38 MAPK 的底物。同样，cAMP 依赖性蛋白激酶 A (PKA) 可以通过 A 激酶锚定蛋白 AKAP1 停靠在外膜上。AKAP1 蛋白也被 AMPK 磷酸化，AMPK 还有另外两种线粒体底物，ACC2（乙酰辅酶 A 羧化酶 2）和线粒体裂变因子 (MFF)。迄今为止发现的唯一具有真正 MLS 序列的激酶是 PINK1、PAK5（p21 活化激酶 5）和肌酸激酶。
激酶可以通过两种重要方式控制线粒体输入过程本身。它们要么在蛋白质输入之前对线粒体信号传导前序列进行磷酸化，要么直接修饰 TIM-TOM 转运蛋白、PAM（蛋白质输入马达）复合物或 SAM（分选和组装机制）的输入蛋白。除了上述激酶外，外膜还含有其他丝氨酸/苏氨酸特异性激酶，即 ERK1/2、CDK5、LRRK2、mTOR、CAMK、CDK11、酪蛋白激酶 1 和 2（CK1、CK2）以及三种蛋白激酶 C 亚型（PKC α、PKC δ 和 PKC ε）。
线粒体中的类固醇激素合成受胆固醇从外膜到内膜的转移限制。在激素刺激下，类固醇生成急性调节蛋白 (StAR) 会在线粒体融合时从内膜或外膜移动，在那里它被 PKA 和 ERK1/2 的双重作用激活。StAR 的一致丝氨酸磷酸化位点在所有真核生物中都是保守的。另一个关键的磷酸化控制代谢过程在线粒体内膜上的丙酮酸脱氢酶复合物 (PDC) 中展开。PDC 是已知最大、最复杂的多酶系统之一，其活性由多个可逆磷酸化控制。
或许，最重要的激酶控制线粒体功能是氧化磷酸化。作者对呼吸链所有五种复合物的整体磷酸化情况进行了有趣的分析。人们可以通过激活控制有多少复合物处于活性状态的蛋白酶来控制呼吸链中的电子吞吐量。这些蛋白酶还控制蛋白质的输入，因为它们在进入时切割 MLS 信号以激活和折叠蛋白质。
一种越来越流行的理解激酶动力学的方法是模拟。数值方法不仅可以精确地模拟激酶和可接近的磷酸化位点，还可以精确地模拟局部可扩散池中可用的磷酸基团的消耗和生成。然而，很难忽视这样一个事实：化学渗透磷酸化（V ATPase 复合物的主要成分）往往会主导线粒体狭窄范围内的磷酸动力学，淹没底物水平磷酸化对小分子和蛋白质的贡献，使精确模拟变得困难。
为了了解我们在此讨论的背景 ADP 到 ATP 磷酸化的规模，请考虑我们呼吸的大部分氧气在复合体 IV 处转化为 H2O。这是通过向每个氧气添加两个电子和两个 H+ 离子来实现的，从而每个 O2 分子有四个电子。对于整个人体，仅来自复合体 IV 的总电子电流就超过 100 安培。人们可能会假设能源需求对于体重 70 公斤的人来说，大约需要 10,000 kJ。如果 MgATP 的标准水解自由能 ΔG0' 为 ~30.5 kJ mol−1，那么我们谈论的是每天个人对 ATP 的需求量约为 328 mol 或 165 kg。由于人体仅含有约 50 g ATP，因此每个 ATP 分子每天会被合成和水解 3000 多次。
线粒体激酶组活性的全貌正在迅速显现。核苷和线粒体核糖体现在被理解为控制 DNA 维护和修复、转录和合成。在更宏观的尺度上，包括融合、裂变、线粒体自噬和细胞凋亡等活动都至少部分地受磷酸化控制。将这些发现转化为直接的医疗效益，就像已经对特定细胞溶质进行的那样活动，现在已经触手可及。
