心房顫動，或 A-fib，是一種不規則的心律，會增加人們中風、心臟衰竭甚至過早死亡的風險。
雖然導致心房顫動的危險因子很多，但其中一個因素最為突出全球流行率不斷上升: 肥胖。
我是一個心臟病學研究員，以及我和我的團隊未發現的關鍵機制導致肥胖對心臟功能產生有害影響。針對這些過程可能會提供新的治療途徑。
肥胖如何給心臟帶來壓力
肥胖不僅僅是一個體重問題——它從根本上來說改變身體的生物化學。這反過來又會改變你的代謝，或使身體發揮功能的化學反應。
特別是，存在的增加脂肪酸，肥胖的一個標誌，提出對心臟細胞造成額外的壓力。
脂肪酸可以透過觸發脂肪酸的產生增加來直接損害心臟細胞活性氧– 可以損傷組織並破壞正常細胞功能的特定分子。
這些影響會導致心臟電訊號中斷，導致不規則跳動。
活性氧的主要來源之一是NOX2，一種酶這在肥胖人群中變得更加活躍。 NOX2 會影響調節心律的幾種關鍵蛋白質的活性。它還會導致心房（心臟的上腔室）的氧化應激，改變其大小、形狀和功能。這心臟重塑是心律不整的關鍵驅動因素。
雙管齊下
我和我的團隊著手更了解 NOX2 如何影響心臟，以及針對 NOX2 是否可以降低肥胖者出現心律不整的風險。
我們從兩個方向來解決這個問題。
首先，我們用高脂飲食餵養的小鼠來誘發類似人類的肥胖。其中一組小鼠能夠產生功能性 NOX2，另一組則不能。我們測試了專門抑制 NOX2 的藥物，並檢查了心臟上腔室出現不規則電節律的可能性。
同時，我們從以下來源產生了人類心房細胞：並用脂肪酸處理它們以模擬肥胖的影響。雖然我們的小鼠模型可以捕捉肥胖對整個身體的影響，但我們的細胞模型將使我們能夠在細胞層面上研究肥胖如何影響心臟。
我們觀察到，肥胖小鼠和經過處理的人類心臟細胞中 NOX2 活性的增加導致重大變化在心臟的電特性中。沒有NOX2的肥胖小鼠的心房顫動比NOX2的肥胖小鼠輕。
同樣，接受 NOX2 抑制劑治療的肥胖小鼠的心律不整嚴重程度也有所改善，但程度較輕。阻斷暴露於脂肪酸的心臟細胞中的 NOX2 可以逆轉脂肪酸治療引起的細胞變化。
在小鼠和人類心臟細胞中，抑制 NOX2 可以減少氧化壓力並使心臟電活動正常化。這項發現表明，NOX2 在肥胖引起的心律不整的發展中發揮關鍵作用。
值得注意的是，我們發現 NOX2 在增加細胞活性方面發揮著重要作用。PITX2 基因，這與心臟電功能的變化有關。
我們的數據顯示，肥胖小鼠和人類心臟細胞中 PITX2 活性均增強，但降低 NOX2 活性會直接降低 PITX2 水平。這些發現表明氧化壓力和遺傳因素在心律不整的發展中發揮作用。
治療心房顫動
目前心房顫動的治療，特別是肥胖患者的治療，更重視於管理症狀而不是解決引起它的生理變化。
儘管距離臨床還很遙遠，但我們的研究表明，針對 NOX2 可以提供一種新的治療策略來預防或減輕心律不整的嚴重程度。
對心房顫動相關遺傳途徑（例如 PITX2）的進一步了解可能會在未來帶來更個人化的治療。
透過深入研究心律不整背後的分子機制，研究人員可以開發更有針對性的方法，解決肥胖和心臟病患者的根本原因並改善結果。
阿爾溫德·斯里達爾，心臟病學博士後學者，伊利諾大學芝加哥分校
