1906 年，精神科醫師和神經解剖學家阿洛伊斯‧阿茲海默 (Alois Albert)報道在德國蒂賓根的精神科醫師聚會上，他們提出了「大腦皮質一種特殊的嚴重疾病過程」。 該病例是一名50歲的女性，她患有記憶喪失、妄想、幻覺、攻擊性和精神錯亂等症狀，所有這些症狀都在惡化，直到五年後她英年早逝。
在屍檢中，阿茲海默發現她的大腦上有明顯的斑塊。 這些斑塊（β-澱粉樣蛋白團塊）仍然被認為是阿茲海默症的病因。
然而，這個理論有兩個主要問題。 首先，它並不能解釋為什麼許多受試者（甚至老年人）在沒有任何神經系統症狀（例如記憶喪失）的情況下，大腦中卻存在斑塊。 其次，減少這些斑塊的藥物的臨床試驗並未成功—最近的一個例外，但稍後會詳細介紹。
當β-澱粉樣蛋白以斑塊（不溶性團塊）的形式累積時，在大腦中發揮重要功能的原始可溶性蛋白質就會被消耗和流失。 一些研究表明，可溶性β-澱粉樣蛋白（稱為β-澱粉樣蛋白42）水平降低會導致患者的臨床結果更差。
在一個最近的研究發表在《阿茲海默症期刊》的文章中，我們研究了大腦中斑塊的數量還是剩餘的 β-42 澱粉樣蛋白的數量對於阿茲海默症的進展更為重要。
為了回答這個問題，我們研究了一組具有罕見遺傳基因突變的人的數據，這種突變使他們面臨阿茲海默症的高風險。 參加者來自顯性遺傳阿茲海默症網絡隊列研究。
我們發現β-澱粉樣蛋白42（β-澱粉樣蛋白的功能形式）的消耗比斑塊（β-澱粉樣蛋白的不溶性團塊）的數量更有害。
參與者平均進行了三年的隨訪，我們發現那些腦脊髓液（大腦和脊髓周圍的液體）中澱粉樣蛋白 42 含量高的人受到了保護，他們的認知在研究期間得到了保留。 這與許多研究一致，這些研究表明澱粉樣蛋白 42 在記憶和認知。
這也是相關的，因為我們研究了患有阿茲海默症的基因突變人群，這群人被認為提供了最有力的證據支持β澱粉樣蛋白斑塊有害的觀點。 然而，即使在這一組中，腦脊髓液 (CSF) 澱粉樣蛋白 42 水平較高的人仍保持認知正常，無論大腦中斑塊的數量如何。
另外值得一提的是，在一些罕見的遺傳性阿茲海默症中，例如，所謂的大阪基因突變或北極突變的攜帶者，人們可能會患上β-42澱粉樣蛋白水平較低且沒有可檢測到的斑塊的癡呆症。 這表明斑塊並不是導致他們癡呆的原因，但β-42澱粉樣蛋白水平低可能是原因。
Lecanemab－最近的一個例外
我們的研究結果將如何影響阿茲海默症的藥物開發和臨床試驗？ 直到最近的試驗樂卡奈單抗一種減少斑塊的抗體藥物，所有針對阿茲海默症的藥物試驗都失敗了。
一些藥物旨在降低澱粉樣蛋白 β 42 的水平，其原理是如果正常蛋白質的水平降低，患者就會積聚更少的斑塊。 不幸的是，這些藥物常常使患者的病情惡化更差。
最近有報告指出 Lecanemab 在減少認知能力下降方面具有微小但顯著的效果。 根據之前的學習，這種藥物會增加腦脊髓液中澱粉樣蛋白-β 42 的水平。 這再次符合我們的假設，即正常澱粉樣蛋白的增加可能是有益的。
當 Lecanemab 試驗結果公佈時，我們將會了解更多資訊。 目前，我們所擁有的只是一個新聞稿來自藥物製造商。
我們認為，未來的試驗重點關注澱粉樣蛋白 β 42 的水平，以及增加其水平並將其恢復到正常值是否有益，而不是針對其去除，這一點很重要。 這可以透過使用類似於澱粉樣蛋白 42 的蛋白質（即所謂的「蛋白質類似物」）來實現，但它們的聚集程度比天然蛋白質少。
這種活性蛋白質替代方法可能成為治療阿茲海默症和其他蛋白質聚集疾病（例如帕金森氏症和運動神經元疾病）的有前途的新途徑。
安德里亞·斯圖奇奧，醫學博士，博士生，臨床神經科學，卡羅林斯卡學院;為了戰爭伊札特，研究科學家，檢驗醫學，卡羅林斯卡學院， 和薩米爾·埃爾·安達盧西，教授，檢驗醫學，卡羅林斯卡學院
