長期以來，科學家一直在尋找治癒遺傳性疾病的策略，但除了少數明顯的例外，他們只在夢想中取得了成功。 不過現在，中國和德州的研究人員已經朝著使所有遺傳性疾病的幻想成為現實邁出了一步。
使用稱為 CRISPR/Cas9 的基因編輯工具，研究人員成功地從可行的人類胚胎中編輯出致病突變。 其他中國研究團隊先前曾報導過對因攜帶額外染色體而無法發育成嬰兒的人類胚胎進行編輯，但這是第一個涉及可存活胚胎的報導。SN 線上：2016 年 4 月 8 日;SN 線上：2015 年 4 月 23 日）。
在新作中，報道於 3 月 1 日分子遺傳學和基因組學，中國廣州醫科大學的劉建橋及其同事使用染色體數量正常的胚胎。 這些胚胎是利用體外受精治療留下的卵子和精子創造的。 理論上，如果胚胎植入女性子宮，就可以發展成嬰兒。
瑞典和英國的研究人員也正在對可行的人類胚胎進行基因編輯實驗（SN：2016 年 10 月 29 日，第 10 頁 15），但這些小組尚未報告結果。
威斯康辛大學麥迪遜分校法學院的生物倫理學家 R. Alta Charo 表示，在 CRISPR/Cas9 和其他新基因編輯器出現之前，人類種系編輯並不現實。 「我們現在已經到了可以想像有一天夠安全」的程度。 查羅是美國國家科學院和醫學院一個小組的專家之一，該小組於二月發布了對人類基因編輯的評估。 專家小組得出結論，只要沒有其他替代方案並且實驗符合其他嚴格標準，改變人類胚胎、卵子、精子或產生卵子和精子的細胞是允許的。SN：2017 年 3 月 18 日，第 14 頁 7）。
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CRISPR/Cas9 的工作原理
CRISPR/Cas9是一種基因編輯工具。 引導 RNA 將 Cas9 酶引導至特定的 DNA 片段。 然後 Cas9 切割 DNA 以停用或修復基因。
圖：E.奧特韋爾
儘管如此，在 CRISPR/Cas9 廣泛用於治療患者之前，仍存在技術障礙。
CRISPR/Cas9 由兩部分組成：一種稱為 Cas9 的 DNA 切割酶，以及指導 Cas9 在 DNA 中特定位置進行切割的「引導 RNA」。 安大略省倫敦西部大學的分子生物學家 David Edgell 表示，引導 RNA 的工作原理有點像 GPS 系統。 給定精確的座標或真正唯一的地址，好的 GPS 應該每次都能帶您到正確的地方。
科學家設計了引導 RNA，以便它們只將 Cas9 攜帶到構成人類遺傳指令書或基因組的全部 60 億個鹼基對中的約 20 個鹼基（攜帶訊息的 DNA 亞基）之一。 但人類基因組中大多數 20 個鹼基的位置並不是特別獨特。 它們就像星巴克咖啡店：數量很多，而且往往非常相似，以至於 GPS 可能會混淆你想去哪一家，Edgell 說。 同樣，引導 RNA 有時會引導 Cas9 切割與預期目的地有一個或兩個鹼基不同的替代位點或「脫靶」位點。 脫靶切割是一個問題，因為這類編輯可能會以意想不到的方式損害或改變基因。
「這肯定是一個重大問題，」阿拉巴馬大學伯明罕分校的遺傳學家、美國醫學遺傳學和基因組學基金會主席布魯斯·科爾夫（Bruce Korf）說。 試圖糾正患者的一種遺傳缺陷的醫生希望確保他們不會意外地引入另一種遺傳缺陷。
但蘇格蘭阿伯丁大學的分子生物學家 Alasdair MacKenzie 表示，CRISPR/Cas9 切割不需要的位點的傾向可能被誇大了。 在小鼠實驗中，MacKenzie 和同事限制了細胞中 Cas9 的產生量，並確保酵素在進行編輯後不會殘留。未檢測到脫靶切割MacKenzie 及其同事在 11 月份的《神經勝肽。
其他研究人員已經嘗試在細胞外組裝 Cas9 和引導 RNA，然後將預先組裝的蛋白質-RNA 複合物放入細胞中。 這就是中國研究人員在新的人類胚胎編輯研究中所採取的策略。 儘管只仔細檢查了一個編輯過的胚胎，但研究中也沒有檢測到脫靶切割。
其他研究人員一直在對基因剪刀進行修改，以生產高保真版本的 Cas9，這種版本從一開始就不太可能在脫靶位點進行切割。
哈佛醫學院 J. Keith Joung 實驗室的生物化學家 Benjamin Kleinstiver 表示，當引導 RNA 將 Cas9 引導至不完美匹配的位點時，該酶可以鎖定 DNA 的磷酸鹽骨架並穩定自身，足以進行切割。 透過調整 Cas9，Kleinstiver 和同事基本上消除了酶在脫靶位點上保留的能力，而不會極大地損害其靶向切割能力。
研究人員測試的 7 個引導 RNA 的常規版本 Cas9 切割了 2 到 25 個脫靶位點。 但高保真 Cas9 對於這些指南來說幾乎完美無缺。 例如，高傳真 Cas9 將脫靶切割從 25 個位點減少到 1 個研究者於 2016 年 1 月在《自然。 然而，如果這項技術用於患者身上，那麼單一的雜散剪斷可能會成為一個問題。
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更好的目標
剪斷錯誤的 DNA 片段是基因編輯的潛在問題。 在最近的實驗中，研究人員修改了 CRISPR/Cas9 系統中的 Cas9 酶，創建了一個高保真版本，減少了脫靶切割。
資料來源：B. Kleinstiver等/自然2016年
由麻省理工學院和哈佛大學博德研究所的 CRISPR/Cas9 先驅張峰領導的研究小組對 Cas9 酶的不同部分進行了修改。 那支球隊還有生產了一種很少在脫靶位點切割 DNA 的切割器，該團隊去年報告稱科學。
基因編輯的另一個問題是，它擅長禁用或「剔除」引起問題的基因，但不擅長替換已經變壞的基因。 敲除基因很容易，因為 Cas9 要做的就是切割 DNA。 細胞通常會透過將切割端黏回在一起來做出反應。 但是，就像破碎花瓶的碎片一樣，它們很少能再次完美契合。 重新黏合過程中引入的小缺陷可能會導致問題基因產生無功能的蛋白質。 敲除基因可能有助於對抗亨廷頓氏舞蹈症和其他由單一、流氓基因引起的遺傳性疾病。
許多遺傳疾病，例如囊性纖維化或泰薩克斯病，都是由於人們繼承了同一基因的兩個突變的、無功能的拷貝而引起的。 敲除這些基因不會有幫助。 相反，研究人員需要插入未受損的基因版本來恢復健康。 插入基因首先要切割 DNA，但細胞不是將切割端黏合在一起，而是使用相符的 DNA 片段作為模板來修復損傷。
在新的人類胚胎研究中，劉和他的同事，包括德克薩斯州休斯頓生育研究所的王偉華，首先在帶有一組額外染色體的胚胎上測試了這種類型的修復。 效率低； 大約 10% 到 20% 的胚胎包含所需的編輯。 研究人員先前曾認為，額外的染色體可能會幹擾編輯過程，因此劉的研究團隊還製造了每條染色體具有正常兩份拷貝的胚胎（一份來自父親，一份來自母親）。 來自患有中國常見遺傳疾病的男性的精子被用來使卵子受精。 在一項實驗中，劉的團隊製造了 10 個胚胎，其中兩個攜帶了基因突變。G6PD基因。 該基因的突變可能導致某種貧血症。
然後，研究小組注射了已經與其指導RNA結合的Cas9蛋白，以及胚胎可以用作修復突變基因的模板的單獨DNA片段。G6PD兩個胚胎的突變均已修復。 由於兩個胚胎都得到了修復，研究人員表示它們的效率達到了 100%。 但其中一個胚胎是馬賽克：它在一些但不是全部的細胞中攜帶了這種修復。 另一項修復突變的實驗六溴代二苯與血液疾病有關的基因的工作效率為 50%，但存在一些其他技術故障。
科學家們不知道僅編輯胚胎中的一些細胞是否足以治癒遺傳疾病。 哈佛大學遺傳學家喬治丘奇說，出於這個原因，一些研究人員認為可能有必要從胚胎開始編輯產生卵子和精子的前驅細胞。 前體細胞可以產生許多自身的副本，因此可以對其中一些進行測試，以確保進行了正確的編輯，沒有脫靶突變。 然後，經過適當編輯的細胞將被誘導在實驗室培養皿中形成精子或卵子。 研究人員已經成功地從重新編程的小鼠幹細胞中製造出有活力的精子和卵子（SN：2016 年 11 月 12 日，第 14 頁 6）。 人類精子和卵子的前驅物也已在實驗室培養皿中生長（SN 線上：2014 年 12 月 24 日），但研究人員尚未報告使用此類細胞製造出可行的人類胚胎。
研究人員表示，可靠、安全地編輯人類生殖細胞的技術可能還需要幾年的發展。
種系編輯——即改變胚胎、卵子和精子或其前體——可能不會是 CRISPR/Cas9 用於解決遺傳疾病的第一個方法。 醫生們已經在計劃進行實驗來編輯患者體細胞中的基因。 研究人員表示，這些實驗的倫理問題較少，但也有其自身的障礙。
“我們還有幾年的時間，”麥肯齊說，“但我從未像現在這樣對這項技術改變人們生活的能力充滿希望。”
