针对“无法成药”的疾病：研究人员揭示了靶向蛋白质降解的新细节水平

邓迪大学的研究人员迄今为止最详细地揭示了一种称为蛋白质降解剂的分子的工作原理，这种分子可以用来对抗以前被认为是“无法成药”的疾病，包括癌症和神经退行性疾病。

蛋白质降解分子预示着药物发现领域的一场革命，目前有 50 多种此类药物正在进行临床试验，用于治疗没有其他选择的疾病。

邓迪大学靶向蛋白质降解中心 (CeTPD) 是世界领先的研究蛋白质降解剂如何工作以及如何最有效地将其用于新一代药物的中心之一。

现在，研究人员已经揭示了以前看不见的细节水平，并了解了蛋白质降解剂的工作原理，这反过来又允许更有针对性地使用它们。。

博士学生 Charlotte Crowe 与 CeTPD 的高级博士后科学家 Mark Nakasone 博士一起使用了一种称为（冷冻电镜），使科学家能够观察生物分子如何移动和相互作用。

它的工作原理是快速冷冻蛋白质，并使用聚焦电子束和高分辨率相机生成数百万张蛋白质的二维图像。然后，他们使用复杂的软件和人工智能 (AI) 模型，生成正在发挥作用的降解药物的 3D 快照。

他们的最新研究是发表在日记中科学进步预计将对 TPD 和泛素机制领域的研究做出里程碑式的贡献。

“我们已经达到了一定的细节水平，我们可以看到这些蛋白质降解剂是如何工作的，并且可以部署[以招募致病蛋白质]并从分子角度瞄准‘靶心’，”进行这项研究的夏洛特·克罗（Charlotte Crowe）说。与更广泛的邓迪研究人员团队一起进行这项研究。

“蛋白质降解分子的工作方式与传统药物的工作方式根本不同。然而，直到最近，这一过程在分子水平上如何工作的确切细节仍然难以捉摸。

“蛋白质通常有几纳米大，相当于一米的十亿分之一，或者头发宽度的百万分之一。因此，到目前为止，还不可能‘看到’它们的作用。

“我们现在已经能够构建这一切如何发生的动态图像，这意味着我们可以以令人难以置信的细节水平更具体地控制该过程。”

CeTPD 主任阿莱西奥·丘利 (Alessio Ciulli) 教授表示：“这是一项令人难以置信的令人兴奋的工作，并开启了更有效的靶向药物的可能性，这些药物能够最终治疗一些迄今为止难以解决的疾病。”

它是如何运作的

蛋白质对于我们的细胞正常发挥作用至关重要，但当它们不能正常发挥作用时，就会导致疾病。

有针对性的蛋白质降解涉及重新调整细胞中的蛋白质回收系统，以破坏致病蛋白质。蛋白质降解剂的工作原理是捕获致病蛋白质，并使其像胶水一样粘在细胞蛋白质回收机制上，然后将蛋白质标记为过期，以将其破坏。

该标签是一种称为泛素的小蛋白质，它可以像子弹一样有效地射向致病蛋白质。为了使这个过程有效地发挥作用，泛素必须击中目标蛋白上的正确位置，以便它被有效地标记。邓迪团队的新工作使他们能够看到子弹如何击中众所周知的靶心。

通过使用一种名为 MZ1 的蛋白质降解分子（该分子是在邓迪的 Ciulli 实验室开发的），并使用高端质谱分析法，他们能够准确识别蛋白质的位置。添加了重要的“标签”。

这项工作展示了降解药物如何保留和定位致病蛋白质，使它们成为接收泛素分子（即“泛素可调节”）的良好靶标，然后导致它们在细胞内被破坏。

蛋白质降解效率和生产率取决于降解剂分子紧紧抓住致病蛋白质并处于最有效作用位置的能力。这项最新研究描绘了一个靶心，并使其保持足够稳定，以便能够准确地瞄准分子。

丘利教授表示，这篇论文和其他最近发表的论文正在为一个令人兴奋的科学领域的快速发展做出贡献。 “这个快速扩展的领域是令人着迷的，关于这种细胞蛋白质回收机制如何向目标蛋白质发射泛素分子的补充文章最近由生物化学家 Brenda Schulman（马克斯普朗克生物化学研究所）和 Gary Kleiger（大学）的实验室发表。内华达州、拉斯维加斯）。

“我们的集体工作在理解上实现了飞跃，将加速未来新 TPD 药物的开发。”

这项工作来自邓迪大学两个科学家小组之间的本地合作。

靶向蛋白质降解中心由 Alessio Ciulli 教授领导，成员包括 Charlotte Crowe、Mark Nakasone、Conner Craigon、Gajanan Sathe 和 Nikolai Makukhin。他们与生命科学学院泛素专家 Ron Hay 教授以及同事 Sarah Chandler 和 Mike Tatham 合作。