廉价、创新的毒液治疗方法可以拯救数以万计的蛇咬伤受害者

尼日利亚医生加尔巴·伊利亚苏 (Garba Iliyasu) 10 岁时，家人被一条毒蛇咬伤。伊利亚苏回忆道，这名男子虽然活了下来，但“情况相当严重”。 “[他]大量流血……从鼻子。从嘴。从耳朵。”

从那时起，传染病和热带疾病专家伊利亚苏在卡尔通戈综合医院（周边贡贝州的医疗保健中心）救治了数百名蛇咬伤患者。在每年蛇咬伤病例的两个高峰期——春季播种季节和秋季收获季节——“我们平均每天会看到六、七到十名患者，”他说。医院只有几十张床位。 “大多数时候，你会看到病人躺在地板上。”

在西方世界，蛇咬伤是一个小问题。在美国和欧洲，病例很少见，而且几乎没有致命的情况。即使在以其致命的毒蛇而臭名昭著的澳大利亚，每年因蛇咬伤而死亡的人数也很少。

但在撒哈拉以南非洲，每年约有27万人被咬伤Iliyasu 及其同事估计，导致超过 55,000 例创伤后应激障碍病例、超过 14,700 例截肢和约 12,300 例死亡毒康2019 年 3 月。据世界卫生组织称，加上印度和其他蛇咬伤热点地区，每年需要临床治疗的蛇咬伤数量已超过 200 万起。 80,000 至 138,000 名受害者死亡，其中大约三倍的人患有改变生活的残疾。

伊利亚苏说，蛇咬伤是“一种被忽视的疾病，影响着社会中被忽视的部分”。最严重的影响发生在大多数依赖农牧业的贫困农村社区。他说，参观这些地方，“你就会发现蛇咬伤的后果有多么严重。”受害者往往是家庭的主要经济支柱，因此每一次死亡和残疾都会加剧贫困的循环。

但蛇咬伤终于得到了他们长期以来所需要的关注。 2017年，世界卫生组织正式将蛇咬伤列为一种被忽视的热带疾病。这一称号为创新研究带来了大量资金；最大的，超过1亿美元，2019年到来来自威康信托基金。

有效的蛇咬伤治疗方法确实存在，并且这些抗蛇毒血清被认为是治疗的“黄金标准”。英国利物浦热带医学院的生物医学科学家尼古拉斯·凯斯韦尔说，如果受害者在被咬后很快（一两个小时内）接受正确的抗蛇毒血清，那么生存的机会“非常非常高”。

但这个“如果”依然存在，还存在巨大的挑战，包括快速获得护理的困难，以及大多数抗蛇毒血清仅对数百种危险毒蛇中的少数几种有效。孔恩斯林比丹麦技术大学生物技术研究员兼企业家安德烈亚斯·劳斯特森 (Andreas Laustsen) 表示，抗蛇毒血清也是“120 年来创新有限的技术”。

现在，来自不同科学领域的研究人员正在齐心协力，重新构想蛇咬伤的处理方式。凯斯韦尔、劳斯特森和其他人正在调整当前的治疗方法，重新利用药物，甚至设计出阻止毒素的纳米颗粒。这项工作为世界各地的人们带来了希望，即使是在偏远地区，最终也能够与蛇安全共存。

失去光泽的黄金标准

蛇咬伤护理中有句俗话：“时间就是组织”。阻止蛇毒穿过受害者身体所需的时间越长，造成的伤害就越大。破坏从被咬的那一刻起就开始了，毒液中的蛋白质和其他分子的混合物将继续破坏，直到免疫系统产生足够的抗体来清除或破坏这些毒素。问题是，当抗体增加时，往往为时已晚。

组织准则尤其适用于毒蛇和其他蛇的咬伤，这些蛇的毒液会攻击血液和软组织，因此往往会造成更多的身体伤害。但速度对于被具有麻痹毒液的蛇（例如印度眼镜蛇）咬伤也​​很重要。好吧，好吧）和南部非洲的黑曼巴（多鳞树蝽）。它们针对神经细胞的毒素会逐渐减慢肌肉的速度，直到肺部和心脏停止工作。

这就是抗蛇毒血清的用武之地。它们可以加速免疫系统清除毒素，因为抗蛇毒血清本身就是从注射了毒液的大型动物（通常是马）的血液中提取的抗体。被蛇咬伤后立即注射抗蛇毒血清效果很好。

但由于种种原因，通常无法实现快速交货。

在农村社区，能够储存和管理静脉注射药物的医疗保健提供者可能相对较少，而这些药物通常需要冷藏。例如，在印度，农村公共卫生诊所的工作人员很少有资源或培训来安全给药和监测治疗副作用。

患者通常会被送往几个小时外、专业知识更丰富的大型地区医院。 “很多（被咬伤的受害者）在途中死亡，”班加罗尔印度科学研究所的进化生物学家卡蒂克·苏纳加尔 (Kartik Sunagar) 说。苏纳加尔写了开发抗蛇毒血清的挑战八月与凯斯韦尔、劳斯特森和利物浦的毒液科学家蒂莫西·杰克逊一起药理学科学趋势。

劳斯特森说，一旦患者到达医院，仍然可能会出现延误，因为医务人员要等到完全确定某人需要抗蛇毒血清后才给予注射。很大一部分蛇咬伤是“干性”的，这意味着没有注射毒液，因此并不总是需要抗蛇毒血清。

决定使用哪种抗蛇毒血清可能很困难。为了附着并去除有毒物质，抗体需要几乎完全匹配其目标。由于每种蛇都会产生自己独特的毒素混合物，因此大多数毒液都需要特定的抗蛇毒血清。由于咬伤受害者很少能可靠地识别咬伤他们的物种，医生必须等待明显的损害迹象出现才能确定正确的抗蛇毒血清。

“安全胜于遗憾”的方法似乎是必要的，但在不需要或类型错误的情况下注射抗蛇毒血清可能会让患者面临更大的风险。劳斯特森指出，尽管马源抗体很有用，但“人类免疫系统会将它们识别为外来物”，并可能发起攻击。如果不及时治疗，这种抗蛇毒血清本身的反应可能会危及生命。

更友好的选择

在过去十年左右的时间里，研究人员一直致力于将马排除在外，以使抗蛇毒血清更安全，而且可能更便宜。劳斯特森正在探索几种方法来避免身体对马产生的抗体产生反应。

一种选择是在实验室中生产“人源化”抗体，用有效的马抗体基因的毒液中和部分替换人类抗体基因的末端，这样患者的身体就不会将抗体蛋白视为外来物。但更好的是，他希望发现有效的全人类抗体。他说，通过这两种方法，“你可以消除至少 90% 的副作用。”

将马从混合中剔除也可能为设计针对多个物种的毒液的抗体打开大门。劳斯特森和同事描述了一种有前途的方法7 月 1 日科学报告。关键是获取人类抗体基因并将其插入细菌感染的病毒中，病毒将抗体构建到其外壳中。

由于人类抗体基因的大型数据库已经存在，因此可以将各种不同的人类抗体插入病毒中进行高通量测试，以找到可以结合并可能中和毒液毒素的抗体。

作为概念验证，Laustsen 的团队测试了来自人体的 400 亿种抗体，并确定了一种特别令人兴奋的候选抗体：它可以保护实验室培养皿中的人类细胞免受来自三种眼镜蛇物种的十几种致命毒素的侵害。

一旦找到最广泛有效的抗体，劳斯特森希望复制胰岛素生产手册中的一页。对于糖尿病的治疗，胰岛素过去是从动物的胰腺中提取的；现在，它是由大型发酵罐中的工程细菌制成的。他说，类似的过程可以用来生产广谱抗蛇毒血清。

将抗体生产转移到动物身上还有另一个重要的好处：降低生产成本。目前，“抗蛇毒血清是农村地区最昂贵的药物之一，”穆罕默德·哈姆扎 (Muhammad Hamza) 解释道，他是一名医生，和伊利亚苏一样，他的时间既在尼日利亚阿米努卡诺教学医院进行研究，又在贡贝州地区治疗中心治疗患者。哈姆扎说，抗蛇毒血清可以挽救他的许多病人的生命，但他们付不起费用。如果政府没有为诊所提供免费药品，病人就会死亡。

Iliyasu 说，在尼日利亚，一瓶抗蛇毒血清的价格约为 60 至 70 美元。他见过病人卖掉他们的动物、房屋和农场来支付治疗费用。

无需动物设计的抗蛇毒血清可以为病人省钱因为理想的抗体组合会更有效。目前抗蛇毒血清中至少有 70% 的抗体根本不中和毒液毒素，伊利亚苏指出。因此，治疗被咬伤的患者通常需要几瓶抗蛇毒血清（有时多达 10 瓶）。伊利亚苏说，提高每瓶中中和抗体的百分比将大大有助于使抗蛇毒血清变得更便宜，这就是为什么他很高兴看到动物性生产的转变。

一种治疗蛇咬伤的药丸

其他研究人员正在转向现有药物来扩大蛇咬伤治疗的选择。

毒液毒素通常通过执行特定的分子作用来造成伤害，例如切割细胞内的某些蛋白质或脂肪。干扰这种邪恶工作的目标分子可能会阻止毒素。

使用抗体以外的药物来抑制毒液毒素的想法并不新鲜。但直到 20 世纪末的分子和基因技术革命，科学家们才能够真正解构毒液，找出哪些成分造成了毒液最严重的影响。 “我们现在已经很好地掌握了毒素是什么，”凯斯韦尔说。

一种药物，甚至是一种药物组合，不太可能中和蛇毒中存在的多种有害毒素，并像传统抗蛇毒血清一样有效。但凯斯韦尔的目标不是取代抗蛇毒血清；他希望安全地减缓最有害的毒液毒素的传播，为患者争取前往诊所的时间。

到目前为止，他和同事们一直专注于金属蛋白酶——一种分解蛋白质的毒素，是破坏组织的毒液（例如锯鳞毒蛇中的毒液）的致命性和破坏性的主要因素。埃奇斯种）。凯斯韦尔的研究小组挑选了一些已经上市的药物，这些药物可以结合这些蛋白酶发挥作用所需的金属离子，这些药物立即取得了令人惊讶的成功。

该小组证明了一种现有的小分子药物可用于治疗重金属中毒在实验动物中（SN：2020 年 6 月 6 日，第 6 页12）。当与另一种抑制咀嚼某些脂肪的毒素家族的药物配合使用时，该药物的作用甚至更强大。在动物试验中，该组合中和毒液来自世界各地的五种蛇类的更多样化的集合。

凯斯韦尔说，这项工作“相当令人兴奋”，因为这意味着小分子药物可能能够克服地域分散的问题——每种毒液都需要自己的解毒剂——这使得抗蛇毒血清市场太小，制药公司无法投资。

额外的好处是，这种小分子可以药丸的形式提供，不需要冷藏或专家管理，这使得它们更容易在农村社区分发。伊利亚苏说，通过这种方式，此类药物可能成为重要的“护理桥梁”。

下一代治疗方法

加州大学欧文分校的 Shih-Hui Lee 表示，虽然单纯服用药物可能永远无法单独治疗蛇咬伤，但传统抗蛇毒血清还有其他替代方案。 “我们可以使用聚合物。”

Lee 和同事 Kenneth Shea 是蛇咬伤治疗领域的新手。 “我们不是蛇毒的人，”谢伊承认。他们甚至不是生物学家。两人都是材料科学家。但他们彻底改变抗蛇毒血清的方法是如此新颖，以至于引起了人们的注意。

两人职业生涯的大部分时间都花在设计碳聚合物——本质上是塑料纳米颗粒——具有特定的、理想的特性。一段时间后，两人开始怀疑他们设计的塑料是否可以与蛋白质的某些部分结合，从而模仿抗体的作用。

谢伊从蜂毒肽（一种蜂毒毒素）开始。令他惊讶的是，聚合物纳米颗粒发挥作用。谢伊和同事在《科学》杂志上报告说，在注射危及生命剂量的蜂毒肽后不久，将这些颗粒注射到小鼠体内时，这些颗粒会结合足够的毒素来挽救动物的生命。美国化学会杂志2010年。

这些结果帮助他招募李参与抗蛇毒血清项目，并说服圣何塞哥斯达黎加大学备受尊敬的蛇咬伤专家何塞·玛丽亚·古铁雷斯进行合作。在他的帮助下，Shea 和 Lee 将目光投向了磷脂酶 A2，这是许多致命蛇毒中发现的一大类毒素。

李再次表示，聚合物纳米颗粒中和了毒素。 2018年，这些颗粒被证明可以有效对抗另一种蛇毒素，即三指毒素。 “塑料”抗体从眼镜蛇毒液中拯救老鼠研究小组在报告中报告说，接受这些药物的健康小鼠没有出现不良反应PLOS 被忽视的热带病.

在人体测试聚合物之前，仍然需要克服一些设计挑战。该团队希望将这些合成抗体放入可注射装置中——就像 EpiPen 一样——但现在，纳米颗粒可能太大了。因此，下一个障碍是使它们更小并且更能够从肌肉的注射部位移动到周围组织。

但最大的挑战是让资助机构相信合成抗体应该摆在桌面上。谢伊说，这种犹豫是可以理解的，因为市场上没有类似的纳米颗粒。 “这还没有经过测试，所以对此必须有信心，”他说。

尽管如此，谢伊和李仍然相信他们的创造。谢伊说，用纳米颗粒生产广谱抗蛇毒血清“在技术上比生物抗体的挑战性要小得多”，因此，如果该团队能够获得投资者的支持，他认为纳米颗粒有可能成为“一种相当便宜的解毒剂”。

其他人也正在走出困境。由于过去几年资金的涌入，世界各地的研究人员正在尝试各种非常规方法来治疗蛇咬伤。有实验室希望设计DNA分子被称为适体，其作用类似于抗体。其他人则转向动物，例如负鼠，对毒液天然免疫希望将这种免疫力转化为新药。凯斯韦尔说，所有这些工作正在带来一些真正令人兴奋的技术发展。

但哈姆扎警告说，如果不对基础设施和教育进行投资，那么这一切都将毫无意义。 “拥有这种药物是一回事......将其提供给世界上最偏远的地区是另一回事。”

例如，他对智能手机应用程序更感兴趣，这些应用程序可以告诉偏远地区的人们最接近的可用抗蛇毒血清在哪里。像向农民提供坚固的靴子以及何时以及为何穿着它们的说明这样简单的事情就可以从一开始就防止无数蛇咬伤的发生。

凯斯韦尔说，每年都会发生数百万起蛇咬伤事件，当然有很多机会可以改善这种情况，而且所有这些都需要引起注意。这种关注终于来了。 “对于蛇咬伤来说，这是千载难逢的时刻，”他说。