老年痴呆症疾病（AD）可能比我们传统模型所暗示的更加多样化。
尸检结果显示，RNA 测序揭示了该疾病的三种主要分子亚型，每种亚型在大脑中的表现都不同，并且具有独特的遗传风险。
这些知识可以帮助我们预测谁最容易受到每种亚型的影响、他们的疾病可能如何进展以及什么治疗方法最适合他们，从而可能带来更好的结果。
它还可以帮助解释为什么迄今为止寻找有效的 AD 治疗方法如此困难。
作者发现，我们目前用于药物研究的小鼠模型与 AD 的特定亚型相匹配，但并非同时与所有亚型相匹配。
这可能“部分解释了为什么在特定小鼠模型中取得成功的绝大多数药物与所有 AD 亚型的普遍人体试验并不相符，”他们说。
“因此，”作者们得出结论”，“对 AD 患者进行亚型分型是针对这种毁灭性疾病进行精准医疗的关键一步。”
传统上，AD 被认为以淀粉样β斑块 (Aβ) 团块以及 tau 蛋白缠结为标志（NFT）在死后大脑活检中发现。
这两种标记物已成为该疾病的代名词，但近年来，我们关于它们对大脑实际作用的主要假设已经发生变化。受到质疑。
通常，Aβ 和NFT被认为会导致神经元和突触损失，主要发生在大脑皮层和海马体中。 随后会发生进一步的退化，包括神经细胞保护层的炎症和退化，这会导致我们大脑中的信号减慢。
然而奇怪的是，最近证据研究表明，多达三分之一的临床确诊患者在死后活检中没有发现 Aβ 斑块。 更重要的是，许多在死亡时发现有斑块的人在生前并没有表现出认知障碍。
对于某些人来说，Aβ 斑块并没有成为 AD 的早期触发因素，引发神经退行性变并导致记忆丧失和混乱。看来是迟到者。
另一方面，最近证据表明 tau 蛋白从最早的阶段就存在。
根据所有这些研究，很可能存在我们尚未区分的特定 AD 亚型。 这项新研究帮助理清了三个主要线索。
为此，研究人员分析了五个大脑区域的 1,543 个转录组（细胞中表达的遗传过程），这些转录组是从两个 AD 队列死后收集的。
作者利用 RNA 测序分析这些转录组，确定了 AD 的三种主要分子亚型，它们对应于不同的失调途径。
这些包括： 对 tau 介导的神经变性的易感性； β淀粉样蛋白神经炎症； 突触信号传导； 免疫活性； 线粒体组织； 和髓鞘形成。
所有亚型均与年龄和疾病严重程度无关。 它们的分子特征也存在于所有大脑区域，但尤其是海马体，这在很大程度上与新记忆的形成有关。
更重要的是，Aβ 和 tau 蛋白无法完全解释不同的亚型，这表明认知障碍“既不依赖于也不完全取决于”它们在大脑中的积累。
事实上，只有大约三分之一的 AD 病例具有“典型”AD 表现的这些一致特征。 其余病例显示分子内相反形式的基因调控，导致多种大脑通路和细胞类型发生复杂的变化。
“更有可能的是，Aβ 和 tau 蛋白的积累往往是神经退行性变和炎症的介质或最终影响，与海马负荷无关，”作者写道。
换句话说，Aβ 和 tau 蛋白团块的存在可能并不像它们彼此相互作用以及与其他细胞过程相互作用的方式那么重要。
将结果与当前的小鼠模型进行比较，作者发现了严重的不匹配。 临床研究中使用的大多数小鼠模型都是基于 AD 的“典型”表现，这仅涵盖了本研究中三分之一的病例。
这意味着在小鼠身上测试的治疗方法可能并不适用于所有患者。 为了开发更加个性化的治疗方法，科学家们一直在尝试识别和验证类似的分子生物标志物。
“正如我们所表明的，AD 亚型具有非常不同的转录组特征，因此可能需要专门的治疗，”作者得出结论。
“鉴于许多亚型特异性关键调节因子在某些 AD 亚型中具有相反的方向，因此减轻一种亚型 AD 症状的药物也可能会加剧另一种亚型的症状。”
需要进一步的研究来证实这个想法，但这正是我们真正需要知道的信息。
该研究发表在科学进步。
