阿尔茨海默病疫苗。这听起来很神奇，甚至有些荒诞——但我们距离这个目标比你想象的要近得多。疫苗接种不仅为这种以难治著称的疾病提供了一种新的创新治疗选择，还可以打开最难以实现的目标的大门：预防。我们深入研究了最新的科学，并采访了该领域最前沿的专家，为您介绍这项研究的发展方向，旨在回答一个至关重要的问题：“我们距离阿尔茨海默病疫苗还有多远？”
为什么要接种疫苗？
有很多不同类型的，但阿尔茨海默病是最常见的。这是一个巨大的、不断增长的公共卫生问题。美国国立卫生研究院目前将阿尔茨海默病列为第七大致死原因在美国。
科学家们仍在努力彻底查明阿尔茨海默病的病因，并开发在记忆力丧失等症状出现之前尽早发现的方法。这是一种复杂的疾病，因此不可能开发出一种适用于所有患者的治疗方法。
阿尔茨海默病的主要特征是患者大脑中可见的两种蛋白质的聚集：淀粉样蛋白β和tau。淀粉样蛋白β形成斑块，堆积在神经元之间，而tau分子则聚集在神经元内部缠结在一起。
目前，一些获批的药物疗法至少在一段时间内可以帮助缓解阿尔茨海默病的认知症状。照顾阿尔茨海默病患者的一个重要方面是尽可能长时间地最大限度地提高他们的情绪和身体健康——痴呆症患者通常会经历睡眠问题、焦虑和难以控制的行为症状，因此找到尽可能让他们无压力的策略是关键。
最近，关于一类新型药物“单克隆抗体”的讨论很多。2021 年，它成为 18 年来首个获批用于治疗阿尔茨海默病的新药，成为头条新闻。此后，和也显示出希望。然而，单克隆抗体有一些明显的缺点，使得它们不太可能适合所有人。例如，它们需要多次定期服用才能有效发挥作用。还存在脱靶或非预期效果的风险。
这三种治疗阿尔茨海默病的药物都针对病理性淀粉样β蛋白。此类药物可能产生的一种脱靶效应是淀粉样蛋白相关成像异常（ARIA）。ARIA 有两种类型，分别导致脑部肿胀或小出血。在极少数情况下，ARIA 可能导致死亡，因此药物开发商必须非常谨慎。
免疫是一种不同的方法。就像单克隆抗体一样——以及许多传染病疫苗，比如– 阿尔茨海默病的免疫接种需要在人的一生中反复进行，但频率可能要低得多。高度特异性的免疫接种也可能具有最小的脱靶效应，因此并发症的风险较低。
疫苗如何发挥作用？
主动免疫
我们将重点关注主动免疫方法，这是一个正在进行大量激动人心的研究的领域。在这方面处于领先地位的组织之一是佛罗里达州的疫苗接种该公司目前正在开发和试验几种针对阿尔茨海默氏症以及其他神经退行性疾病的免疫候选药物。
对于阿尔茨海默症，Vaxxinity 专注于研发能够中和大脑中积累的有毒蛋白质（尤其是淀粉样蛋白β和tau）的疫苗。随着诊断越来越先进，人们希望这些疫苗可以在越来越早的阶段接种，在病理进展太快之前治疗疾病，甚至完全防止神经元损伤。
Vaxxinity 研究部高级副总裁 Jean-Cosme Dodart 博士告诉 IFLScience：“阿尔茨海默病疫苗并不是一个新概念，但优化疫苗技术对于以安全的方式克服免疫耐受性至关重要。”“Vaxxinity 的肽技术平台经过优化，可以安全地刺激免疫系统，将人体变成自己的抗体‘药物工厂’，并能够克服免疫耐受性。”
目前 Vaxxinity 正在研发的神经系统疫苗候选药物中管道其中包括针对偏头痛和帕金森氏症的治疗——UB-311 阿尔茨海默氏症疫苗是最先进的，已经完成第 1 阶段和第 2a 阶段试验。
UB-311 靶向淀粉样蛋白β。重要的是，考虑到我们知道的与淀粉样蛋白调节疗法相关的脱靶效应风险，迄今为止的试验表明 UB-311 具有良好的安全性。“迄今为止的临床试验表明，UB-311 对轻度至中度阿尔茨海默病患者的耐受性良好，安全性与安慰剂相当，并且在 2a 期试验中没有出现与淀粉样蛋白相关的成像异常-水肿或 ARIA-E 病例，”Dodart 说。“UB-311 还在阿尔茨海默病患者中引发了强烈而持久的抗淀粉样蛋白β抗体反应。”
在这些令人鼓舞的早期结果之后，UB-311 的开发仍在继续。与此同时，另一种名为 VXX-301 的候选药物也处于临床前测试阶段——这是药物准备在人体上进行试验之前的最早实验阶段。VXX-301 略有不同，因为它针对的是 tau 蛋白。到目前为止，有迹象表明它可能比正在进行临床试验的针对 tau 的单克隆抗体更有效。
Vaxxinity 认为，与其他药物治疗，甚至单克隆抗体等生物制剂相比，主动免疫方法具有巨大优势。
“扩大 [单克隆抗体] 产量以满足全球人口的需求将是一项挑战，因为制造和扩大单克隆抗体的成本极高，需要大型生物反应器，并且通常必须在输液中心等专门的医疗机构进行管理，这使得分发给大量人群变得困难，尤其是当每隔几周必须进行静脉输液时，”Dodart 解释说。“主动免疫在治疗阿尔茨海默病方面可能具有优势，因为疫苗可能更安全、成本至少低一个数量级、更易于管理且更具可扩展性。”
这样的情况也有先例：疫苗接种活动表明，只要齐心协力，就可以在短时间内为大量人群接种疫苗。“单克隆抗体技术根本无法实现这种规模，考虑到我们即将面临的痴呆症大流行，这一点尤其重要，”多达特补充道。
此外，预防也是一项诱人的事业。当我们有点调皮地问到预防阿尔茨海默病是否是一个可以实现的目标时，多达特强调道：“当然，这就是我们每天上班的原因！”
他进一步解释道，主动免疫方法特别适合预防。“很明显，阿尔茨海默病患者的大脑在确诊前数年就已经出现神经退化，因此治疗越早，效果越好。在神经退化过程发生之前，也就是实际诊断之前接种疫苗，可能是根除阿尔茨海默病的最佳机会。”
Vaxxinity 团队的努力，以及其他的在这个领域工作——更不用说仍在进行的研究被动免疫策略正在使世界越来越接近找到可能改变游戏规则的治疗方法，以治疗这种继续在全球范围内产生毁灭性影响的疾病。
卡介苗
我们在本节开始时说过，我们将重点关注主动免疫，但这个故事还有另一个有趣的线索，如果我们不提及的话，那就是我们的疏忽。
在世界许多地方，人们都会记得自己在儿童或青少年时期接种过卡介苗——大多数人可能仍留有伤疤！卡介苗是卡介苗的缩写，是一种为对抗结核病而开发的疫苗。在英国，这种疫苗不再是常规接种——但几代人以来，排队接种疫苗都是学生的成年礼。这是一种非常安全的疫苗，可以很好地预防结核病的更严重并发症，尽管它对感染传播的影响更加有限。
人们很快注意到，卡介苗接种似乎对保护儿童健康的作用不只是保护他们免受一种传染病的侵害。科学家 Peter Aaby 和 Christine Benn 在 20 世纪 70 年代开始研究卡介苗和其他疫苗的这种作用，并创造了“非特异性效应”。
这一观察结果引发的研究为 BCG 带来了新用途，即治疗非肌层浸润性膀胱癌这是一种肿瘤细胞局限于膀胱内壁且尚未侵入深层肌肉组织的癌症。最近，一组研究人员利用一组曾接受过此类癌症治疗的患者（其中约一半接种过 BCG 疫苗）开始研究该疫苗对阿尔茨海默病的可能保护作用。
该研究结果于 2023 年 5 月发表在JAMA 开放网络研究显示，接受卡介苗治疗可使罹患阿尔茨海默病及相关痴呆症的风险降低 20％，尤其是在 70 岁及以上的人群中。
“像 BCG 这样的疫苗，如果被证明有效，就是针对阿尔茨海默病等毁灭性疾病的一种具有成本效益、以人口健康为基础的解决方案的完美典范，”这项研究的第一作者 Marc S. Weinberg 在一篇陈述。研究结果令人鼓舞，因此研究小组正在转而更详细地研究这些观察结果。如果 BCG 确实与降低阿尔茨海默病风险有因果关系，那么还需要做大量工作才能揭示其中的机制。
虽然现在还为时过早，但这种老疫苗可能有一些新的秘密可以与我们分享。
我们接下来要去哪里？
我们确实处在一个激动人心的时代，可以更广泛地研究阿尔茨海默病和神经退行性疾病。据多达特称，许多因素正在联合起来，让我们比以往任何时候都更接近真正的突破。
“尽管对阿尔茨海默病机制和潜在治疗方法的研究已经进行了几十年，但直到最近我们才看到其中一些目标的后期临床验证。我们现在也有了更多的分析工具来评估可能与阿尔茨海默病有关的各种蛋白质，以及疾病状态和进展，这可能会为未来更多的医疗选择打开大门。”
那么，我们距离阿尔茨海默病疫苗的研发还有多远呢？可以肯定地说，我们比以往任何时候都更接近这一目标。这不再是几十年后的希望：这项研究正在进行中，而且正在取得进展。而多达特就是其中之一，他对此持坚定不移的乐观态度：“我相信几年后就会有一项针对阿尔茨海默病的免疫策略获得批准。”
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