阿茲海默症至少有五種變異，可能解釋了治療失敗的原因

患有這種疾病的人大腦周圍的液體攜帶的蛋白質與未患有神經退化性疾病的人所見的蛋白質不同。 然而，當荷蘭科學家比較了 400 多名患者的樣本時，他們發現它們並不完全相同。 相反，他們鑑定了該疾病的五種變體，每個患者都有一組蛋白質，將他們標記為具有其中一種變體。 似乎這不僅解釋了我們在阿茲海默症進展過程中看到的一些差異，而且還表明需要對每種變異進行不同的治療，這可能解釋了迄今為止尋找成功治療方法的高失敗率。

阿茲海默症不僅對於死於該疾病的人及其親人來說是一種特別殘酷的疾病，而且隨著人口老化，這種疾病可能會使醫療系統不堪重負。 意識到這個問題以及解決這個問題所帶來的巨大回報，科學家們嘗試了多種藥物來治療這種情況。 其中許多都有，但在人體試驗中失敗了。

最近，事情有了一些進展，2021 年，FDA 批准了治療阿茲海默症的藥物，時隔 18 年，去年宣布的可能神奇藥物的結果要好得多，儘管兩者都有自己的問題。 長期以來，一些神經科學家認為，失敗的原因在於多種疾病被歸類為阿茲海默症。 新的研究為這種預感提供了證據。

阿姆斯特丹自由大學 Betty Tijms 領導的團隊測試了 419 名阿茲海默症患者和 187 名對照者的腦脊髓液中的 1058 種蛋白質。 一半被診斷出患有癡呆症。 作者先前根據較少蛋白質的測試確定了三種亞型。

阿茲海默症與大腦中β-澱粉樣斑塊的形成有關，可用於死後診斷。 因此，毫不奇怪的是，其中一些被標記為亞型 1 的研究對象除了其他顯著特徵外，還增加了澱粉樣蛋白的產生。 然而，5 亞型實際上減少了澱粉樣蛋白的產生，並伴隨血腦屏障的破壞。 他們的神經細胞生長也受到抑制。

亞型 2 遭受了與相關突觸和蛋白質的過度修剪（大腦的免疫細胞）。 最罕見的亞型 3 表現出 RNA 失調，而亞型 4 的問題顯然在於產生腦脊髓液的脈絡叢。

每種亞型都有特定的遺傳特徵，表示風險較高。 例如，亞型 1 與特雷姆2該基因先前已被認為與阿茲海默症有關。

如果阿茲海默症有如此不同的分子原因，那麼過去在開發有效治療方法方面的失敗就有意義了。 出於相似性和共同基因修飾而飼養的實驗動物很可能都會複製相同的變異。 一種能夠阻斷一種疾病的分子很可能會在另一種疾病中取得成功。 然而，當它在人類身上進行試驗時，我們預計它只會對研究組的一部分起作用。

如果藥物是一顆停止的靈丹妙藥在每個攜帶該變異體的人身上進行的追蹤中，這可能仍然足以讓該藥物在臨床試驗中證明其價值。 然而，很少有藥物能如此有效。

在五分之一的治療組中效果還不錯的東西可能會比對照組表現得更差，如果沒有非常大（而且非常昂貴）的樣本量，它就不會具有統計顯著性。 如果一種藥物對一種變異有害，那麼其益處將更難以檢測，就像針對 5 亞型的澱粉樣蛋白靶向藥物的情況一樣。

如果這就是問題所在，那麼 Tijms 和合著者可能會找到解決方案。 如果透過參加未來試驗的人的腦脊髓液取樣，可以識別出他們的變異，那麼就有可能針對每種亞型測試新藥。

這些發現可能會揭示幾個亞型的有希望的新標靶。 針對澱粉樣蛋白的產生看起來是一種可行的策略，但僅適用於亞型1，而保護大腦血管的方法可能是亞型5 的首要任務。亞型的疾病進展更快，預期壽命更短，這對於未來被診斷的人來說可能是重要的資訊。

該研究發表於自然老化。