DNA甲基化是一种广泛观察到的活体系的表观遗传修饰，在转录调控，可转移元件沉默以及先天免疫中发挥了不同的功能。
由DNA（灰色）和组蛋白（蓝色）组成的核小体，由CDCA7（紫色）结合的单个半甲基化的胞嘧啶。图片来源：Kyohei Arita / Yiming Niu。
DNA甲基化是一个过程，其中将甲基附着在DNA分子的胞嘧啶碱基上，并且是表观遗传标记DNA的主要方法。
表观遗传修饰可以充当开关开关，以调节基因表达并帮助产生不同的细胞类型，而无需更改潜在的DNA序列。例如，人体如何确保与大脑相关的基因不会在心脏细胞中打开。
因此，维持DNA甲基化模式对于确保每种细胞类型的正确且一致的功能很重要。
但这并非易事：DNA甲基化模式会随着时间而变化，这与多种疾病有关。
一种是一种罕见的遗传疾病，称为免疫缺陷，丝粒不稳定性和面部异常（ICF）综合征，其症状包括复发性呼吸道感染，面部异常以及生长和认知缓慢。
尽管众所周知，CDCA7基因中的突变引起ICF综合征，但对基因的分子功能知之甚少。
在新的研究中，洛克菲勒大学教授Hironori Funabiki及其同事确定了CDCA7的独特功能功能，可确保DNA甲基化的准确遗传。
研究人员发现，CDCA7在真核生物中感觉到半甲基化 - 这是一个重要发现，因为长期以来人们认为半甲基化感应仅由一种称为UHRF1的蛋白质进行。
洛克菲勒大学科学家伊莎贝尔（Isabel Wassing）说：“这是一个令人难以置信的发现。”
“得知CDCA7还充当传感器解释了为什么其突变会导致ICF综合征等疾病，并填补表观遗传学领域的主要差距。”
“但是这也引入了新问题。例如，为什么细胞需要两个不同的半甲基化传感器？”
东京大学研究员Atsuya Nishiyama表示：“我们发现，CDCA7基因被称为ICF综合征的致病基因，通过控制组蛋白H3的泛素化，通过特异性结合到核小体上的半甲基化DNA来促进DNA甲基化。”
科学家知道，许多酶和DNA结合蛋白的获取受染色质的限制，包括将甲基化引入DNA所必需的蛋白。
Funabiki教授团队的早期研究表明，CDCA7与地狱基因编码的蛋白质形成了复杂的研究，其突变也会引起ICF综合征。
地狱是一种所谓的核小体重塑，它可以暂时解开核小体的DNA分子。
Funabiki教授说：“我们设想CDCA7-螺旋络合物对于帮助细胞克服压实异染色质的屏障很重要，并使DNA分子可以通过甲基化沉积来访问。”
“但是有许多不同的核小体重塑，能够以这种方式暴露DNA分子。”
“这对我们来说仍然是一个谜，为什么CDCA7-螺旋是与DNA甲基化维持直接相关的唯一核小体重塑络合物。”
“既然我们已经证明，CDCA7专门将地狱招募到半甲基化的DNA，这最终提供了一种解释。”
在此模型中，CDCA7识别染色质中的半甲基化DNA，并将地狱募集到该位置，作为核小体重塑，将核小体滑出核体，从而揭示了半甲基化位点到UHRF1。
半甲基化感应的交换表明，CDCA7比UHRF1在致密异染色质内检测半甲基化更好。它还解释了单元格对两个不同传感器的需求。
Wassing博士说：“要使这些传感器检测到半甲基化，它们必须直接有选择地结合半甲基化的DNA底物。”
“ CDCA7似乎可以独特地做到这一点，而DNA缠绕在核小体周围。没有它，UHRF1将对核小体颗粒内的半甲基化信号视而不见。”
“我们的发现表明，CDCA7和地狱以一种不同于从头DNA甲基化的机制促进DNA甲基化，现在通过我们的证明，CDCA7 HMZF结构域特异性地识别了半甲基化的CPG，即维持DNA甲基转移酶DNMT1的底物。”
“ CDCA7基因中与ICF疾病相关的突变废除了其半甲基化的DNA结合，支持CDCA7检测半甲基化检测的功能重要性。”
这种新的理解可能有助于阐明因功能失调甲基化而出生的疾病的潜在机制。
将来，他们将寻求除DNA甲基化维持以外的半甲基化传感器的功能。
“由于已知某些染色体区域可以保持半甲基化状态，因此CDCA7的识别可能在基因调节和染色体组织中具有更广泛的作用。这是一种令人兴奋的可能性，” Funabiki教授说。
Nishiyama博士说：“我们的研究为开发新的DNA甲基化抑制剂和ICF综合征治疗药物奠定了基础。”
“对人为调节CDCA7依赖性DNA甲基化的疗法也可能预防癌症和衰老，并有助于延长健康的寿命。”
这发现本月出现在日记中科学进步。
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伊莎贝尔E.浪费等。 2024。CDCA7是真核生物中进化保守的半甲基化DNA传感器。科学进步10（34）;二：10.1126/sciadv.adp5753
本文基于洛克菲勒大学的新闻发布。
