DNA甲基化是生命系统中广泛观察到的表观遗传修饰，在转录调节、转座元件沉默以及先天免疫中发挥多种功能。
由 DNA（灰色）和组蛋白（蓝色）组成的核小体，其中单个半甲基化胞嘧啶与 CDCA7（紫色）结合。图片来源：Kyohei Arita / Yiming Niu。
DNA甲基化是甲基附着在DNA分子胞嘧啶碱基上的过程，是DNA表观遗传标记的主要方式。
表观遗传修饰可以充当调节基因表达的开关，并帮助生成不同的细胞类型，而无需改变潜在的 DNA 序列。例如，这就是身体确保心脏细胞中与大脑相关的基因不会被激活的方式。
因此，维持 DNA 甲基化模式对于确保每种细胞类型的正确且一致的功能非常重要。
但这并不是一件容易的事：DNA 甲基化模式会随着时间的推移而改变，而这与多种疾病有关。
其中一种是一种罕见的遗传性疾病，称为免疫缺陷、着丝粒不稳定和面部异常（ICF）综合征，其症状包括反复呼吸道感染、面部异常以及生长和认知缓慢。
虽然已知CDCA7基因突变会导致ICF综合征，但对该基因的分子功能知之甚少。
在新的研究中，洛克菲勒大学教授 Hironori Funabiki 和他的同事发现了CDCA7 的一个独特的功能特征，可以确保 DNA 甲基化的准确遗传。
研究人员发现CDCA7能够感知真核生物中的半甲基化——这是一个重要的发现，因为长期以来人们一直认为半甲基化感知仅由一种名为UHRF1的蛋白质进行。
“这是一个令人难以置信的发现，”洛克菲勒大学科学家伊莎贝尔·瓦辛说。
“了解到CDCA7还充当传感器，解释了为什么它的突变会导致ICF综合征等疾病，并填补了表观遗传学领域的一个重大空白。”
“但它也带来了新的问题。例如，为什么细胞需要两个不同的半甲基化传感器？”
东京大学研究员 Atsuya Nishiyama 表示：“我们发现，CDCA7 基因被称为 ICF 综合征的致病基因，它通过与核小体上的半甲基化 DNA 特异性结合来控制组蛋白 H3 的泛素化，从而促进 DNA 甲基化。”
科学家们知道，许多酶和 DNA 结合蛋白的进入都受到染色质的限制，包括那些将甲基化引入 DNA 所必需的酶和 DNA 结合蛋白。
Funabiki教授团队的早期研究表明CDCA7与HELLS基因编码的蛋白质形成复合物，其突变也会导致ICF综合征。
HELLS 是一种所谓的核小体重塑剂，它可以暂时将 DNA 分子从核小体上解开。
“我们设想CDCA7-HELLS复合物对于帮助细胞克服致密异染色质屏障并使DNA分子易于甲基化沉积非常重要，”Funabiki教授说。
“但是有许多不同的核小体重塑剂能够以这种方式暴露 DNA 分子。”
“为什么CDCA7-HELLS是唯一与DNA甲基化维持直接相关的核小体重塑复合物对我们来说仍然是个谜。”
“现在我们已经证明CDCA7专门招募HELLS到半甲基化DNA上，这终于提供了一个解释。”
在此模型中，CDCA7 识别染色质中的半甲基化 DNA 并将 HELLS 招募到该位点，HELLS 作为核小体重塑剂将核小体滑开，从而向 UHRF1 暴露半甲基化位点。
半甲基化传感的切换表明CDCA7比UHRF1更能检测致密异染色质内的半甲基化。它还解释了细胞需要两种不同的传感器。
“为了让这些传感器检测半甲基化，它们必须直接、选择性地结合半甲基化 DNA 底物，”Wassing 博士说。
“当 DNA 包裹在核小体周围时，CDCA7 似乎能够做到这一点。如果没有它，UHRF1 就会对核小体颗粒内的半甲基化信号视而不见。”
“我们的研究结果表明，CDCA7 和 HELLS 以一种不同于从头 DNA 甲基化的机制促进 DNA 甲基化，现在我们通过证明 CDCA7 HMZF 结构域特异性识别半甲基化 CpG（维持 DNA 甲基转移酶 DNMT1 的底物）进一步证实了这一点，”Dr.西山说道。
“CDCA7 基因中与 ICF 疾病相关的突变废除了其半甲基化 DNA 结合，支持了 CDCA7 检测半甲基化的功能重要性。”
这一新的认识可能有助于阐明甲基化功能失调引起的疾病的潜在机制。
未来，他们将寻找除 DNA 甲基化维持之外的半甲基化传感器的功能。
“由于已知某些染色体区域保留半甲基化状态，CDCA7 对其的识别可能在基因调控和染色体组织中发挥更广泛的作用。这是一个令人兴奋的可能性，”船引教授说。
“我们的研究为开发新的 DNA 甲基化抑制剂和 ICF 综合征治疗药物奠定了基础，”Nishiyama 博士说。
“人为调节 CDCA7 依赖性 DNA 甲基化的疗法也可能预防癌症和衰老，并有助于延长健康寿命。”
这发现本月出现在杂志上科学进步。
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伊莎贝尔·E·沃辛等人。 2024.CDCA7是真核生物中进化保守的半甲基化DNA传感器。科学进步10（34）；二：10.1126/sciadv.adp5753
本文基于洛克菲勒大学的新闻稿。
