一个大胆的理论可能会推动阿尔茨海默病研究朝着新的方向发展

阿尔茨海默病是当今人类面临的主要健康挑战之一。近年来，最有前途我们所见过的药物治疗，以及创新疗法的试验疗法和测试. 但围绕什么才是真正的原因疾病仍在暗中肆虐。在这场争论中出现了一种新理论，作者认为两种蛋白质之间错综复杂的相互作用可能表明阿尔茨海默病的“机械基础”。

这项研究刚刚以预印本的形式发布，因此尚未经过外部同行评审。在他们的论文中，国际作者团队详细介绍了实验过程，这使他们提出了一个六方面的假设，即一种名为 talin 的蛋白质如何通过与阿尔茨海默氏症的关键蛋白质淀粉样蛋白前体 (APP) 相互作用，成为该疾病发展的重要介质——以及至关重要的是，如何用药物靶向该系统。

我们采访了资深作者本·古尔特博士利物浦大学机械细胞生物学教授介绍了这项新工作。

古尔特对踝蛋白的研究可以追溯到几年前。2021 年，他提出了一种关于记忆如何储存在大脑中的新观点，称为MeshCODE 理论该理论利用踝蛋白分子在两种稳定形状之间切换的能力，提出记忆可以像机械计算机使用二进制开关一样进行物理编码，其中一个踝蛋白形状充当“0”，另一个充当“1”。

此后，一系列实验结果让古尔特和团队相信，talin 可能不仅参与将记忆写入大脑，还可能在发育过程中导致记忆丢失。老年痴呆症。

“这一过程中的关键步骤是 […] 通过实验证明 talin 确实与 APP 结合 [并且] 我们按比例模拟 APP，”Goult 告诉 IFLScience。“如果你看我们制作的这个视频，它都是使用全长蛋白质按比例绘制的，你可以立即看到发生了什么。”

拿到这些结果后，古尔特迅速联系了法国里尔巴斯德研究所的朱利安·查普伊斯博士。查普伊斯的团队一直在系统地评估不同蛋白质对 APP 的影响，但已将 talin 排除在他们发表的研究之外，因为它不符合他们的截止标准。

“但是当你查看数据时，你会发现，在所有蛋白质中，talin 对 APP 加工的影响几乎是最大的！”古尔特告诉 IFLScience。

“因此，结合我们对 talin 作为记忆分子的研究和 MeshCODE，我意识到这一切都开始合二为一了，然后我开始撰写这篇新论文。当一切都开始合二为一时，这真是太神奇了，看到遗传数据和生化数据都合二为一，让我在过去几个月的写作中兴奋不已。”

作者认为，APP 蛋白可能存在于机械连接突触两侧的网状结构中，突触是两个神经元之间的间隙，神经冲动必须通过该间隙。正确处理 APP 对维持突触的同步性至关重要，但这可能会出错，最终导致阿尔茨海默病，因为我们之前讨论过的二进制代码（即 talin“1”和“0”的 MeshCODE）被破坏。随着这种崩溃蔓延到整个大脑网络，阿尔茨海默病也会蔓延到整个大脑。

“这项研究为 APP 在健康神经元功能中的作用提供了一个新思路。当它出错时，机械稳态就会出现缺陷，从而导致问题，”Goult 告诉 IFLScience。

这一理论也符合我们目前的不断发展了解阿尔茨海默病的病理，以及错误折叠的斑块的作用β淀粉样蛋白– 由 APP 错误处理引起 – 在患者的大脑中可见。

“但我认为它还确定了许多治疗阿尔茨海默病或至少可以早期诊断的新方法，”古尔特补充道。

需要明确一点的是，这一切仍处于理论阶段。但古尔特及其同事建议，下一步应该是“对这些假设进行严格的实验验证和改进”——他们已经在实验室中开展这项工作，希望在不久的将来进行动物实验。

这也与假设中至关重要的第六部分相符：可能可以重新利用现有药物来帮助减缓阿尔茨海默病的蔓延。

粘着斑 (FA) 是一大团蛋白质，可将细胞内的机器与外部环境连接起来。先前的遗传数据表明，FA 的稳定性与突触处 APP 的稳定性之间存在联系。但我们已经有一些已知可以稳定 FA 的药物——它们通常用于癌症治疗这些是否也会对大脑中的 APP 产生同样的影响，重新稳定 APP 机械网并防止导致阿尔茨海默氏症的故障？

这是一个诱人的想法，古尔特和他的同事们非常渴望进一步探索。

Goult 与 talin 的合作之旅已经充满了一些惊喜，现在我们可以将这个大胆的新理论添加到这个列表中。

古尔特告诉 IFLScience：“研究单个蛋白质以及它们的工作、外观和相互作用确实很酷，因为它可以带来全新的想法，涵盖从复合物到突触到神经元到整个大脑的所有解释层面。”

“如果幸运的话，这些新数据及其产生的假设可以加速治疗这种疾病的新方法的出现。”

该预印本尚未经过外部同行评审，可在以下网址获取：bioRxiv。