家族遗传的疾病通常有遗传原因。 有些是基因突变如果遗传的话，直接导致疾病。 其他的是风险基因以某种方式影响身体，增加人们患上这种疾病的机会。
在阿尔茨海默氏病，三个特定基因中任何一个的基因突变都可能导致该疾病，而其他风险基因会增加或降低患病的风险老年痴呆症。
一些基因突变或变异与导致阿尔茨海默病的其他基因改变相互作用。
在某些情况下，基因改变可以与导致阿尔茨海默病的基因变异相互作用，从而被证明是有益的。 它们实际上抑制了其他突变通常会导致的病理性大脑变化。
这些保护性基因变异可以大大减缓或防止认知能力下降。 在最近的两个 病例报告对于家族性阿尔茨海默病，突变使阿尔茨海默病的症状延迟了数十年。
我是一个神经学家和神经科学家他在我的职业生涯中一直在实验室和诊所研究阿尔茨海默病和痴呆症。 确定基因如何影响大脑化学物质对于了解阿尔茨海默病如何进展以及制定干预措施来预防或延缓认知能力下降至关重要。
淀粉样蛋白假说
20世纪90年代初，科学家提出淀粉样蛋白假说解释阿尔茨海默病是如何发展的。 在阿尔茨海默病患者的大脑中检测到的第一个神经病理学变化是形成淀粉样斑块？ 称为β-淀粉样蛋白的蛋白质片段团块。
阿尔茨海默氏症大脑中的其他变化，例如另一种称为神经原纤维缠结的异常蛋白质的积累，被认为是在疾病过程的后期发生的。
β-淀粉样蛋白开始在大脑中积聚最长 15 年在症状出现之前。 症状与以下情况相关神经原纤维缠结的数量在大脑中？ 纠结越多，认知就越差。 研究人员试图确定预防或去除大脑中的淀粉样斑块是否是一种有效的治疗方法。
想象一下 20 世纪 90 年代，当研究人员发现了导致家族性阿尔茨海默病的三种不同基因时，科学界的兴奋之情？ 这三个人都与β-淀粉样蛋白有关。
第一个是淀粉样前体蛋白基因。 该基因指导细胞产生淀粉样蛋白前体蛋白，该蛋白分解成更小的片段，包括在大脑中形成淀粉样斑块的β-淀粉样蛋白。
第二个基因被称为早老素 1 或 PSEN-1，一种将前体蛋白切割成β-淀粉样蛋白所需的蛋白质。
第三个基因，早老素 2 或 PSEN-2，与 PSEN-1 密切相关，但在少数患有家族性阿尔茨海默病的家庭中发现。
这些发现增强了淀粉样蛋白假说对该疾病的解释。 然而，淀粉样蛋白假说的不确定性和反对经过过去几十年的发展。 这在一定程度上与认识到其他几个过程有关？ 神经原纤维缠结、炎症和免疫系统激活 ? 也与阿尔茨海默氏症中的神经退行性疾病有关。
该假设还 受到重大阻力后许多临床试验试图阻止淀粉样蛋白的影响或将其从大脑中去除不成功。 在某些情况下，治疗会产生明显的副作用。 一些研究人员已经拿出强有力的防御措施的假设。 但直到一个临床试验基于淀粉样蛋白假说可以显示明确的结果，但不确定性仍然存在。
具有治疗意义的基因发现
绝大多数 ？超过90%？ 阿尔茨海默氏症病例发生在晚年，从 65 岁起，该病患病率逐渐增加。 此类病例大多是散发性的，没有明确的阿尔茨海默病家族史。
然而，相对少数的家庭拥有导致疾病遗传的三种已知基因突变之一。 在家族性阿尔茨海默病，每代人中有 50% 的人会继承突变基因，并更早地患上这种疾病，通常是从 30 岁到 50 岁出头。
2019 年和 2023 年，研究人员发现了至少两个其他基因的变化，这些变化显着延迟了患有家族性阿尔茨海默病突变的人的疾病症状的出现。 这些突变基因是在哥伦比亚的一个非常大的家庭中发现的，该家庭的成员往往在 40 多岁时出现阿尔茨海默氏症症状。
A家庭中的女人携带突变的 PSEN-1 基因没有任何认知症状直到她70多岁。 基因分析显示，她的基因变体有一个额外的突变，该基因编码称为载脂蛋白E的蛋白质，或 ApoE。
研究人员认为这种突变被称为基督城变体？ 以首次发现突变的新西兰城市命名？ 负责干扰和减缓她的疾病。
重要的是，她的大脑有大量淀粉样斑块，但神经原纤维缠结很少。 这表明两者之间的联系被打破，神经原纤维缠结数量的抑制也减缓了认知丧失。
2023 年 5 月，研究人员报告称同一个大家庭的两个兄弟姐妹直到 60 多岁或 70 多岁时才出现记忆问题，并且被发现携带编码一种名为 reelin 的蛋白质的基因突变。 对小鼠的研究表明，reelin 具有对淀粉样斑块沉积的保护作用在大脑中。
在这些患者的大脑中，与患有基督城变异的患者一样，存在广泛的淀粉样斑块，但神经原纤维缠结很少。 这一观察结果证实，缠结是造成认知丧失的原因，并且有多种方法可以“断开”淀粉样蛋白和神经原纤维缠结的积累。
寻找可能模仿基督城变体或 reelin 突变保护作用的药物可能有助于延缓所有患者的阿尔茨海默病症状。 由于绝大多数非家族性阿尔茨海默氏症在 70 或 75 岁之后出现，因此阿尔茨海默氏症的首次症状延迟 10 年出现可能会产生巨大影响。减少疾病的患病率。
这些发现表明，阿尔茨海默氏症可以被减缓，并有望带来更多新疗法，有朝一日不仅可以治疗该疾病，还可以预防该疾病。
开始和停止
尽管 20 多年来一直存在质疑和治疗失败，但在过去几年中，三种不同的治疗方法已经取得了积极的成果？ aducanumab、lecanemab 和 donanemab ？ 消除淀粉样斑块并在一定程度上减缓认知功能的丧失。
尽管仍然存在关于减慢多少减慢具有临床意义的讨论，但这些成功为淀粉样蛋白假说提供了支持。 他们还建议需要其他策略才能获得最佳治疗。
美国食品药品监督管理局2021年首个批准抗体治疗阿尔茨海默氏症，aducanumab，以品牌名 Aduhelm 出售，曾引起争议。 仅两者之一临床试验在人体中测试其安全性和有效性，取得了积极的结果。 FDA 在该单一研究的基础上批准了该药物加速审批流程其中满足未满足的临床需求的治疗可以得到快速批准。
第二抗体，lecanemab，作为 Leqembi 出售，于 2023 年 1 月通过相同的加速审批途径获得批准。 那时完全批准2023 年 7 月。
第三种抗体donanemab成功完成三期临床试验并正在等待更多的安全数据。 当提交给 FDA 时，该机构将考虑批准该药物。
