科學家創建了一個大型資料庫,揭示了 50 萬種不同的 DNA 突變如何在人類蛋白質中產生錯誤。研究人員希望該資料庫將用於開發新的個人化藥物,直接逆轉突變的影響。
人類基因組攜帶指令至少 20,000 種蛋白質,這是必不可少的。蛋白質的每個組成部分(稱為氨基酸)都是其功能的關鍵,因此,交換氨基酸基本上可以破壞蛋白質。 「錯義」突變-a的變化將一種胺基酸交換為另一種胺基酸的序列 - 在近 5,000 種人類蛋白質已知會導致遺傳疾病,例如和囊腫纖維化。
然而,在許多情況下,尚不完全清楚這些突變如何影響蛋白質的結構和功能,進而導致疾病。 1 月 8 日發表在該雜誌上的一項新研究的作者表示,如果沒有這種認識,就很難在不改變基因組本身的情況下開發針對遺傳性疾病的標靶治療方法。
“根據蛋白質發生的情況,如果你要設計一種藥物來嘗試治癒疾病,那麼根據你正在考慮的個體突變,方法將完全不同,”安東尼貝爾特蘭西班牙基因組調控中心的主要研究作者、博士後研究員告訴《生活科學》雜誌。
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為了解決這個問題,Beltran 及其同事創建了一個龐大的資料庫,其中記錄了超過 500,000 個錯義突變對 522 個蛋白質「結構域」(即對其功能至關重要的蛋白質區域)穩定性的影響。他們將該資料庫稱為人類“域組”,並通過在實驗室中系統地觸發蛋白質突變來構建它。然後他們將突變體轉移到酵母細胞中並監測效果。
在這項新研究中,研究小組特別關注了資料庫中已知會導致人類疾病的 621 個錯義突變。他們發現 60% 的突變使受影響的蛋白質變得不太穩定。不穩定的蛋白質是;就像摺紙一樣,蛋白質必須以特定的方式折疊才能達到預期的形式。錯誤折疊的蛋白質可能在細胞內積聚,可能造成損害,或只是被貶低被身體破壞,使細胞無法發揮作用。
例如,遺傳性白內障—一種使水晶體混濁的眼部疾病- 由基因突變觸發β-晶狀體蛋白蛋白質,通常維持水晶體的透明度。在這項新研究中,Beltran 及其同事發現,72% 的突變會破壞晶狀體蛋白的穩定性,增加它們聚集在一起並在晶狀體中形成混濁區域的可能性。
有些錯義突變並沒有導致不穩定,反而導致了蛋白質的不同變化。例如,背後的一些突變直綜合症,一種罕見的神經發育障礙,可預防特定蛋白質與 DNA 結合。這個過程通常會使蛋白質在體內打開和關閉基因。,但在綜合症中,這就出了問題。
貝爾特蘭承認,儘管它是同類中第一個也是最大的資料庫,但到目前為止,它只涵蓋了已知人類蛋白質的 2.5%,因此需要做更多的工作來擴展它。還需要更多的研究來確定在孤立域中觀察到的效應是否也出現在全尺寸蛋白質中。
貝爾特蘭說,團隊的最終目標是建立一個資料庫,可用於預測任何突變對蛋白質穩定性的影響。從理論上講,這樣的工具可以幫助科學家開發出更好的藥物來治療遺傳疾病,這些藥物針對的是導致疾病的蛋白質缺陷。