无法治愈的神经退行性疾病有一个标志——错误折叠的蛋白质聚集在一起形成粘性斑块或称为原纤维的缠结。
现在，新的研究发现，一种通常负责清除细胞分子碎片的蛋白质可能是一组常见和罕见的细胞的共同特征。神经退行性疾病，包括两种不同形式的痴呆症。
这一发现“既出乎意料又令人惊讶”，并且“提出了许多有趣的问题”，根据致该研究背后的团队，他们对他们发现的扭曲蛋白质进行了 3D 重建在某些情况下“大量”脑组织样本。
“我们发现一种名为 TMEM106B 的蛋白质可以形成原纤维，而这种行为以前是未知的，”说斯坦福大学生物物理学家和研究作者Xinyu Xiang。
研究小组从 11 名死于以下三种神经退行性疾病之一的患者捐赠的脑组织中提取了大量蛋白质：额颞叶痴呆，60 岁以下人群最常见的痴呆症；进行性核上性麻痹，一种罕见的脑部疾病，会损害平衡、行走和视力； 或者路易体痴呆，一种痴呆症，经常与阿尔茨海默病或帕金森病混淆。
“每种疾病都有一种独特的蛋白质缠结或原纤维与之相关，”说哥伦比亚大学结构生物学家安东尼·菲茨帕特里克。 “这些与疾病相关的蛋白质有自己的形状和行为。”
但在所有 11 个死后大脑样本中，菲茨帕特里克和同事发现了一些以前未被发现的原纤维，经过仔细检查，这些原纤维似乎表明“这些不同的神经退行性疾病之间存在共性”。
为了进行调查，研究人员使用了一种称为冷冻电子显微镜或冷冻电镜，涉及快速冷冻蛋白质以捕获其形状和结构的精细细节，并且能够解析仅 2 的分子特征埃跨度——明显小于纳米。
这种神秘蛋白质的碎片形成狭窄的扭曲杆或堆叠成宽的、对称的扭曲带，这在额颞叶痴呆的病例中最为明显。
基于这些分子结构，研究人员推断出蛋白质氨基酸结构单元最可能的序列。 瓦当他们扫描已知蛋白质序列的数据库时，这些片段与实际上是的蛋白质相匹配十多年前就已确定广泛寻找与额颞叶痴呆相关的基因。
该蛋白质是 TMEM106B，它通常紧贴在溶酶体和内体的膜上，溶酶体和内体是两种类型的细胞亚结构（细胞器），它们吞噬细胞碎片、故障蛋白质和磨损的细胞部分。
脑组织样本中发现的蛋白质原纤维的冷冻电镜图像（Chang 等人，细胞，2021）
研究人员推测，TMEM106B 蛋白质碎片并形成原纤维，进而破坏溶酶体功能。 这会导致其他已知的原纤维形成蛋白的积聚，例如 tau 蛋白，它与疾病。
在这个早期阶段，显微镜数据并未表明 TMEM106B原因神经退行性疾病，只是它恰好存在于少数患有不同神经退行性疾病的人的患病脑组织中。
还， 研究小组发现 TMEM106B 原纤维“出现在不同的蛋白质病中，这使得很难确定 TMEM106B 原纤维是疾病特异性的还是神经退行性变和衰老的一般特征”写。 他们还指出，另一项尚未经过同行评审的研究，最近发现 TMEM106B 细丝存在于健康老年人的大脑中，但年轻人的大脑中却没有。
更重要的是，菲茨帕特里克和同事在他们过去的研究中没有检测到这些蛋白质原纤维阿尔茨海默氏病和另一种大脑疾病称为皮质基底节变性， 所以TMEM106B 原纤维可能不是所有神经退行性疾病的共同特征，而只是某些神经退行性疾病的共同特征。 这也可能反映了迄今为止分析的来自不同大脑区域的样本数量较少。
弄清楚是什么触发了形成TMEM106B原纤维，如果它们的存在放大或加速病理蛋白的积累，如菲茨帕特里克和同事怀疑，可以帮助解决其中一些问题。
“我们现在有了一个有希望的新线索，”说菲茨帕特里克。 “它可能指出连接一系列神经退行性疾病的共同线索，并可能为新的干预措施开辟道路。”
然而，请记住，数十年来针对被认为是阿尔茨海默病罪魁祸首的蛋白质——β-淀粉样蛋白的疗法的研究已经导致了许多失败的尝试和失望。
因此，虽然神经退行性疾病之间可能存在一些共性，但它们各自的根本原因仍然难以捉摸。
该研究发表于细胞。
