本文由牛津大學的 Elizabeth Tunbridge 撰寫，原刊於對話。
遺傳因素在精神分裂症中發揮重要作用但科學家現在才開始確定所涉及的特定基因。 A新研究出版於自然神經科學研究顯示 SETD1A 基因的罕見突變會顯著增加罹患此疾病的風險。 這暗示了精神分裂症的一個特定的生物學途徑，這也可能具有超越疾病範圍的意義。
大腦發育
精神分裂症患者可以體驗幻覺和妄想，以及缺乏動力和社交互動問題。 精神分裂症影響約百分之一的人口。 目前尚無治癒方法，迫切需要更好的治療方法。
大多數科學家認為，精神分裂症患者出現的症狀是由於大腦發育方式的改變所造成的。 這些變化部分是由環境因素造成的（例如出生併發症），但基因也扮演重要角色。
精神分裂症的遺傳基礎很複雜。 有數百個甚至數千個基因增加一個人患病的風險，這意味著需要來自大量患者和健康人的基因樣本來證明給定基因的參與。
更複雜的是，這些基因內可能發生許多不同類型的基因變化來改變風險。
這一範圍的一端是 DNA 序列中單個「字母」的變化，這些變化在整個人群中很常見，而且在個體中也很常見。對風險影響很小。 另一方面是大規模的 DNA 變化，例如整個基因或基因組的刪除或重複，這種情況很少見，但對某人患病的可能性影響更大。
這些小的、常見的變異和大的 DNA 變化都可以輕鬆測量和分析，並且兩者都已被證明在精神分裂症中很重要。 然而，罕見的小規模基因變化更難以檢測，也可能與精神分裂症有關。
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罕見突變
威康信託桑格研究所的研究人員進行的這項新研究尋找與精神分裂症相關的罕見、小規模的基因變化。 為了做到這一點，科學家們使用了一種稱為“全外顯子定序'它檢查了基因部分的完整DNA“字母”序列編碼蛋白質在細胞中執行任務。
然後，他們檢查了預計具有特別破壞性的突變的序列數據：那些減少或消除所得蛋白質的突變（所謂的“功能喪失”或 LoF 突變），或顯著改變其序列的突變。 '錯義突變' ）。
他們發現，像之前的一項研究與健康人相比，精神分裂症患者平均具有更多數量的罕見但具有破壞性的 LoF 突變。 最引人注目的是，他們發現一個特定基因（SETD1A）的這些突變與精神分裂症有關，而疾病的風險增加了 35 倍。 儘管極為罕見，SETD1A LoF 突變僅在精神分裂症患者中發現，而在健康人中未發現。
當他們觀察具有 LoF 突變的精神分裂症患者個體時，他們發現其中一些有學習困難的證據。 他們也能夠在患有發育障礙的兒童中找到 SETD1A LoF 突變的證據，這表明 SETD1A 突變本身並不一定會增加精神分裂症的風險，但可能會更廣泛地影響大腦發育。
走向治療？
就其本身而言，這些發現對患者幾乎沒有直接影響：SETD1A LoF 突變極為罕見，因此這些結果不太可能對診斷或治療產生直接益處。 然而，它們增加了越來越多的證據表明精神分裂症中存在特定的表觀遺傳過程。
表觀遺傳修飾（其中可能來自環境因素（儘管不是唯一的）改變 DNA 的結構，從而在不改變 DNA 密碼的情況下影響基因的功能方式。 其中一個這樣的過程稱為組蛋白甲基化。 組蛋白就像棉花捲軸，DNA 纏繞在它們周圍。 DNA 纏繞得越緊，它轉化為蛋白質的能力就越弱，而蛋白質在體內繼續發揮關鍵功能。 SETD1A 基因本身在調節這一過程中發揮作用，這可以影響許多其他蛋白質的產生和功能。
因此，SETD1A 突變使發育中的大腦變得脆弱——儘管到底會或不會發生哪種疾病可能取決於其他遺傳和環境因素。
包括這項研究在內的多項研究顯示組蛋白甲基化與精神分裂症有關。 這個過程（包括 SETD1A 的變化）可能會影響多個基因的活性，從而對大腦發育產生深遠的影響，從而改變精神分裂症和其他發育障礙的風險。 因此，這些研究提供了進一步的證據，表明針對該途徑可能對精神分裂症和其他發展障礙具有治療益處。
這項研究證實基因在塑造大腦發育過程中扮演關鍵角色。 然而，它強調基因不尊重診斷界限，精神分裂症和其他大腦發育障礙之間存在顯著重疊，例如和智力障礙。 最終，了解這些關係將是了解這些疾病和為患者開發更好的治療方法的關鍵。
