自 2012 年首次亮相以來，CRISPR 基因編輯預計將治癒 6,000 多種已知遺傳疾病中的大部分。 現在它正在經受考驗。
在第一批臨床試驗中，科學家正在使用 CRISPR/Cas9 來對抗人類的癌症和血液疾病。 在這些測試中，研究人員取出一些人的細胞，編輯DNA，然後將這些細胞注射回體內，現在有望武裝起來對抗疾病。
研究人員還將了解 CRISPR/Cas9 在人體內如何發揮作用。 在即將進行的一項試驗中，遺傳性失明患者將把分子剪刀注射到他們的眼睛中。
這些測試如果成功，可能會刺激未來針對杜氏肌肉營養不良症、囊性纖維化和多種其他遺傳疾病的試驗，影響全球數百萬人。
“CRISPR 是如此有趣，”芝加哥大學神學院生物倫理學家 Laurie Zoloth 說，“而且如此優雅。”
但 CRISPR/Cas9 是否能達到宣傳的效果，仍有很大的疑問。
其他先前有希望的技術已達不到要求。 例如，幹細胞注射幫助癱瘓的老鼠再次行走。 但佐洛斯說，它們對人們來說效果不太好。
克利夫蘭凱斯西儲大學的遺傳學家羅納德·康倫 (Ronald Conlon) 表示，傳統的基因療法，即插入健康的基因拷貝來取代或抵消致病基因，也遭受了嚴重的挫折。 一些接受免疫缺陷治療的孩子已發展成癌症（SN：2011 年 1 月 1 日，第 14 頁 24）；失明療法暫時有效，但無法阻止疾病進展（SN 線上：2015 年 5 月 3 日）； 最具毀滅性的是，參與者在參加基因治療試驗時死亡，其中包括 1999 年 18 歲的傑西·基辛格 (Jesse Gelsinger)。
去年，一名中國研究人員批評 CRISPR 的聲譽受損編輯了胚胎中的一個基因，該基因後來發育成兩個女嬰2018年（SN：2018 年 12 月 22 日及 2019 年 1 月 5 日，第 14 頁 20）。 約翰霍普金斯大學伯曼生物倫理研究所的生物倫理學家Alan Regenberg 表示，目前的CRISPR 試驗沒有遇到同樣的倫理挑戰——這些療法正在成人和兒童身上進行測試，不會導致可遺傳的DNA 變化。 不過，他說，與人類合作時還是有理由保持謹慎。
歸零
CRISPR/Cas9 是一種重新設計的病毒獵手，最初是由細菌開發的。 2012年和2013年，科學家們描述如何調整系統以在精確位置切割DNA，然後示範如何將其部署在人類和動物細胞中。 一段 RNA（一種類似 DNA 的單股遺傳分子）是 CRISPR 的一部分，它引導一種名為 Cas9 的酵素到達遺傳指令或基因組中的特定位點。 此酵素切割 DNA 雙螺旋的兩條鏈。 切割可用於停用某些基因、剪掉有問題的 DNA 甚至修復問題。
但 CRISPR 有時會出現錯誤的位置，導致不必要的編輯，或者「脫靶效應」（SN：2016 年 9 月 3 日，第 14 頁 22 號）。 即使進行了有意的削減，也可能會出現不必要的錯誤。 「我們並不總是完全理解我們正在做出的改變，」雷根伯格說。 「即使我們確實做出了我們想做的改變，仍然存在這樣的問題：它是否會做我們想做的事情，而不是做我們不想要的事情。”
Conlon 表示，儘管如此，CRISPR 比傳統基因療法更精確，因此可能有能力治療一些基因療法中效果不佳的疾病。囊性纖維化基因編輯面臨的挑戰在六月基因與疾病。 但他說，另一個大障礙是將 CRISPR 引入需要它的細胞中。
提供數據
康倫說，對於正在治療癌症和血液疾病的試驗中的基因編輯療法來說，遞送並不是一個問題。 這是因為，在這些試驗中，研究人員不必將 CRISPR/Cas9 置於體內。 相反，他們從參與者身上取出造血幹細胞，並在實驗室培養皿中編輯這些細胞，科學家可以在其中檢查問題。
賓州大學的發言人表示，該大學的研究人員已經為兩名癌症復發患者提供了 CRISPR/Cas9 療法。 一個人患有多發性骨髓瘤； 另一種是肉瘤。 作為...的一部分正在進行的審判，兩者都接受了 T 細胞，這是一種免疫細胞，經過 CRISPR 編程來追蹤癌細胞。 類似的試驗還有中國正在進行中。
針對兩种血液疾病的試驗也在進行中：鐮狀細胞疾病和β-地中海貧血。 兩者都是由血紅蛋白基因缺陷引起的，血紅蛋白是紅血球中的攜氧蛋白。 Vertex Pharmaceuticals 首席科學家 David Altshuler 表示，該療法旨在模仿大自然已經設計出的修復方法。 通常，一種幫助子宮內的胎兒從母親的血液中獲取更多氧氣的血紅蛋白在出生後就會停止產生。 但有些人有一種無害的基因變異，會導致胎兒一輩子都會產生血紅素。 「像這樣同時遺傳了鐮狀細胞突變或β-地中海貧血突變的人並沒有生病，」阿特舒勒說。
胎兒血紅蛋白可以補償導致疾病的缺陷，總部位於波士頓和倫敦的囊性纖維化製藥商 Vertex 希望利用這一點為鐮狀細胞疾病患者帶來優勢。 Vertex 和馬薩諸塞州劍橋市的 CRISPR Therapeutics 公司正在測試 CRISPR/Cas9 切割是否可以模仿使胎兒血紅蛋白終生保持開啟狀態並緩解血液疾病患者症狀的基因變異。 「我們非常有信心，細胞中進行的編輯正在轉化為胎兒血紅蛋白的明顯且可重複的增加，」Altshuler 說。
Altshuler 說，研究人員在透過骨髓移植將細胞回饋給研究志願者之前，檢查了所需切割位點的脫靶切割和突變。
各公司宣布二月他們治療了一個人用於β-地中海貧血。 另一個人也接受了相同類型的治療鐮形血球貧血症”，研究人員七月表示。 科學家尚未公佈這些試驗的結果。
進入眼睛
儘管如此，許多遺傳疾病會影響整個身體或器官，而這些疾病無法在實驗室中移除和編輯。 沒有人知道CRISPR能否在人體內發揮良好作用。 但一項使用基因編輯器治療一種名為 Leber 先天性黑蒙 10 的遺傳性失明的臨床試驗可能有助於回答這個問題。 這種疾病是由基因突變引起的CEP290導致無功能蛋白質的基因。 當蛋白質不起作用時，視網膜中的桿狀細胞就會死亡，聚光感光器無法自我更新，導致失明。
美國食品藥物管理局於 2017 年批准了一種基因療法，用於治療基因突變引起的萊伯先天性黑蒙。RPE65基因。 但CEP290位於麻薩諸塞州劍橋的 Editas Medicine 公司致力於開發針對各種遺傳疾病的 CRISPR 基因編輯技術，該公司的首席科學家 Charles Albright 表示，這種病毒太大，無法裝入病毒中進行傳統的基因治療。
7 月，Editas 與全球製藥公司艾爾建 (Allergan) 開始招募一名失明基因編輯試驗。 在試驗中，兩條引導 RNA 將引導 Cas9 進行兩次切割，從而剪掉有麻煩的 DNA 片段。
奧爾布賴特說，第一批接受實驗療法的人將是幾乎失明的成年人。 少量的 CRISPR 編輯器將被注射到視網膜下以測試安全性。 尚不確定低劑量是否會改善視力。 如果劑量被證明是安全的，後來的志願者將獲得更高的劑量。 研究人員也可能在兒童中測試這種療法。
「我們將從最困難的患者入手，然後從那裡開始改進，」奧爾布賴特說。
他說，僅編輯 10% 的視網膜細胞可能有助於恢復部分視力。 在動物實驗中，CRISPR編輯了小鼠細胞中高達約 60%，猴子細胞中接近 28%，科學家在二月報告自然醫學。
堅持下去
奧爾布賴特認為，即使這些首次試驗沒有達到預期的結果，CRISPR 也不會被擱置。 「這是一項將持續存在的技術，」他說。 “如果這不起作用，那麼問題就更多地取決於潛在的生物學或我們提供編輯機制的能力。”
堅持不懈並選擇正確的疾病目標最終會得到回報。 經歷挫折後，傳統基因療法最近取得了巨大成功。
今年5 月，FDA 批准了一種針對脊髓性肌肉萎縮症兒童的基因療法，脊髓性肌肉萎縮症是一種使人衰弱且致命的遺傳性疾病，由一種突變導致，該突變使脊髓性肌肉萎縮症喪失能力。SMN1基因。 該基因是稱為運動神經元的特殊神經細胞生存和正常運作所必需的。 患有遺傳疾病的兒童通常會因為控制呼吸的肌肉衰竭而死亡。 FDA 8 月 6 日表示已收到警告動物試驗數據處理問題的治療。 但該機構表示，該療法在人類身上效果良好，應該繼續留在市場上。
康倫說：“這些患有 SMA 的孩子本來可能會死亡，但現在他們已經能站起來、奔跑、說話、學習和進步。” “這真是令人興奮。”
當談到基因編輯時，研究人員寄望類似的美好結局。 「人們再次變得如此樂觀和充滿希望，」佐洛斯說。 「我希望它能發揮作用。 每個認真思考人類苦難的人都應該真正希望這種情況發生，並且應該對醫學的能力和力量持樂觀態度。
